生物类似药行业深度报告

1. 2018 年 09 月 21 日 研究所 证券分析师: 联系人 : 胡博新 S0350517060001 [email protected] 冯雪云 [email protected] 行业研究 评级:推荐(维持) 多个国产生物类似药上市在即,行业将进入蓬勃 发展期 ——生物类似药行业深度报告 最近一年行业走势 25.00% 20.00% 15.00% 10.00% 5.00% 0.00% -5.00% -10.00% -15.00% -20.00% 医药生物 沪深300 行业相对表现 表现 1M 医药生物 -2.5 沪深 300 1.3 3M -18.6 -8.9 12M -12.5 -13.9 相关报告 《医药生物行业周报:由点及面,带量采购意 在长远》——2018-09-17 《医药生物行业周报:顺应医改政策方向,立 足长远聚焦个股》——2018-09-10 《医药生物行业周报:药政影响增加,产业方 向不变》——2018-08-27 《医药生物行业周报:民心所向,药政改革方 向不变》——2018-08-20 《医药生物行业周报:信心恢复,把握价值机 会》——2018-08-13 投资要点:  生物类似药是全球生物药市场增长的新引擎。全球生物类似药市场 正处于快速增长阶段,2016 年全球生物类似药市场规模为 14 亿美 元,2012-2016 年 CAGR 为 28.7%,远远超过全球生物药市场 8.9% 的增速。全球生物类似药的市场规模将继续保持高速增长的态势, 主要驱动因素来自以下 4 个方面:(1)原研生物药核心专利逐渐到 期,越来越多单抗类似药在美国和欧洲获批上市;(2)生物药的需 求持续增加,生物药治疗渗透率快速增加;(3)生物类似药具备价 格优势,一方面替代原研生物药,一方面不断拓展新的市场空间;(4) 政府审批制度的完善和医保支付等相关配套政策的支持。  生物类似药能够凭借价格优势快速抢占市场份额,具有先发优势的 生物类似药企业往往能够独占鳌头。从全球发展最为成熟的生物类 似药市场欧洲市场来看,生物类似药一方面带动整体平均销售价格 的下降(下降幅度 10%-40%),另一方面不断挤占原研药的市场份 额。对于已经有较多生物类似药进入,且生物类似药进入时间已经 较长的生物药市场,生物类似药往往占据较高的市场份额。比如在 欧洲的 G-CSF 市场,生物类似药的市场份额已达到 88%。此外,我 们还观察到先发优势带来的巨大益处,比如在欧洲 TNF 抑制剂市场, 第一个进入市场的生物类似药能够占据 70%以上的市场份额。  我国生物类似药审批政策逐渐与国际接轨,有望降低企业的研发成 本,增加医保覆盖和医保降价谈判进一步提高了患者对这些药物的 可及性,预计未来生物类似药在我国患者中的渗透率会进一步提高。 2015 年,CFDA 发布《生物类似药研发与评价技术指导原则(试行)》; 2016 年,《药品注册管理办法(修订稿)》进一步规范生物类似药的 概念和审批标准。目前市场上已经有药企在尝试进行不需要临床 II 期试验的生物类似药审批流程,比如已经申报生产的复宏汉霖的利 妥昔单抗类似药。2017 年有 6 个单抗药物(贝伐珠单抗、曲妥珠单 抗、雷珠单抗、利妥昔单抗、尼妥珠单抗、康柏西普)成功通过价 格谈判进入医保目录,这些单抗药物价格幅度下降较大,其中曲妥 珠单抗和贝伐珠单抗价格下降幅度最大,均超过 60%,价格下降明 显促进了这些药物销量增速的提高。 证券研究报告 请务必阅读正文后免责条款部分
2. 证券研究报告  在生物类似药领域,对多个关键靶点,我国均已有多家企业进入研 发后期,多家企业已提交上市申请,未来 1-2 年内有望看到超过 5 个生物类似药获批上市,未来以外企为主的竞争格局将逐渐被打破。 分靶点来看,我国药企对 TNF 靶点药物和 VEGF 靶点眼科适应症药 物开发最早,均已有相关药品上市;其次是 CD20 靶点药物、VEGF 靶点实体瘤药物,复宏汉霖的利妥昔单抗类似药和齐鲁制药的贝伐 珠单抗类似药已经报产且已经获 CDE 受理;对 EGFR 靶点药物, 我国已经有至少 3 家药企进入 III 期临床;对 HER2 靶点药物,我国 已经有至少 4 家药企进入 III 期临床。  行业评级及投资策略:原研药专利过期、生物药需求增加、政策和 支付制度的支持、以及类似药本身的价格优势共同推动了全球生物 类似药的高速增长。我国生物类似药行业亦处于高速增长阶段。一 方面,医保覆盖和医保降价谈判使得患者用药的可及性提高;另一 方面,我国生物类似药审批政策逐渐与国际接轨,有望降低企业的 研发成本。目前利妥昔单抗类似药、贝伐珠单抗类似药、阿达木单 抗类似药均已经报批上市,多家企业进入 III 期临床,未来 1-2 年内 我们有望看到超过 5 个生物类似药获批上市。从成熟市场的经验来 看,生物类似药能够凭借价格优势快速抢占市场份额,而且具有先 发优势的生物类似药企业往往能够独占鳌头。因此,我们给予我国 生物类似药行业推荐评级,并建议关注研发进度靠前且具备较强销 售能力的药企。  重点推荐个股:本文对 CD20、EGFR、VEGF、HER2、TNF 这五 个热门靶点的国内市场情况进行了分析和梳理,建议关注已经占据 先发优势或最有希望占据先发优势的企业。分靶点来看,(1)CD20 靶点生物类似药在研企业中进展最快的是复宏汉霖,其利妥昔单抗 类似药已经报产且已经进入现场核查阶段,因此建议重点关注复星 医药;(2)EGFR 靶点,西妥昔单抗类似药在研企业中科伦药业和 迈博太科进展最快,均已经进入 III 期临床,其中科伦药业销售能力 明显更强,因此建议重点关注科伦药业;(3)VEGF 靶点,眼科适 应症已有康弘药业的康柏西普于 2013 年上市,先发优势明显,实体 瘤适应症的在研企业中,齐鲁制药进展最快,其贝伐珠单抗类似药 已经报产且 CDE 已受理,因此建议重点关注康弘药业;(4)HER2 靶点,曲妥珠单抗类似药在研企业中复宏汉霖、安科生物、海正药 业和嘉和生物均已经进入临床 III 期,因此建议重点关注复星医药、 安科生物、海正药业;(5)TNF 靶点,已有三生制药、海正药业和 上海赛金的重组人 II 型 TNF 受体-抗体融合蛋白上市,因此建议重点 关注海正药业。  风险提示:研发进展不达预期;上市后销售不达预期;批准上市速 度不达预期;药品安全性风险;相关推荐公司业绩不达预期。 请务必阅读正文后免责条款部分 2
3. 证券研究报告 重点关注公司及盈利预测 重点公司 代码 002422.SZ 002773.SZ 300009.SZ 600196.SH 600267.SH 股票 名称 科伦药业 康弘药业 安科生物 复星医药 海正药业 2018-09-20 股价 25.55 39.48 13.62 28.24 11.85 2017 0.53 0.96 0.39 1.28 0.01 EPS 2018E 0.69 1.20 0.57 1.52 - 2019E 0.91 1.52 0.81 1.8 - 2017 48.21 41.32 34.92 22.06 840.43 资料来源:Wind 资讯,国海证券研究所(注:康弘药业盈利预测取自万得一致预期) PE 2018E 37.03 32.92 23.89 18.58 - 2019E 28.08 25.94 16.81 15.69 - 投资 评级 买入 暂未评级 买入 买入 暂未评级 请务必阅读正文后免责条款部分 3
4. 证券研究报告 内容目录 1、 生物类似药是全球生物药市场增长的新引擎..........................................................................................................8 1.1、 生物药治疗渗透率快速增加,预计在全球药品市场的份额能达到 30% ..........................................................8 1.2、 生物类似药具备价格优势,进一步替代原研药是未来的必然趋势 ................................................................10 2、 政策方向日益清晰,生物类似药审批速度加快 ....................................................................................................12 2.1、 欧美已形成相对成熟的生物类似药专门审批通道..........................................................................................12 2.2、 欧洲生物类似药市场发展最早,也最为成熟 .................................................................................................12 2.3、 美国对原研生物药的保护期较长,生物类似药市场起步较晚........................................................................15 3、 欧美生物类似药市场发展的启示 ..........................................................................................................................17 3.1、 欧洲生物类似药市场:先发优势明显............................................................................................................17 3.2、 美国生物类似药市场 .....................................................................................................................................20 4、 中国生物类似药市场将进入蓬勃发展期 ...............................................................................................................21 4.1、 中国的生物类似药审批政策逐渐与国际接轨,有望降低企业的研发成本 .....................................................21 4.2、 医保覆盖程度增加,药品价格谈判降价,提高了患者的购买力 ....................................................................22 4.3、 单抗类生物类似药将是我国生物类似药市场最大的发展契机........................................................................23 5、 多个热门靶点均有多家企业进入研发后期,国产生物类似药崛起指日可待.........................................................24 5.1、 CD20:利妥昔单抗龙头地位短期内不会改变,国产利妥昔上市在即...........................................................24 5.2、 EGFR:结直肠癌为主要阵地........................................................................................................................32 5.3、 VEGF:适应症广泛,眼科适应症药物或获批适应症数量较多的药物取胜...................................................39 5.4、 HER2:乳腺癌和胃腺癌是主要适应症 .........................................................................................................56 5.5、 TNF 抑制剂:中国与美国落差最大的单抗药物市场,主要受制于国内患者的支付能力 ...............................64 6、 行业评级及投资策略 ............................................................................................................................................72 7、 重点推荐个股 .......................................................................................................................................................73 8、 风险提示 ..............................................................................................................................................................75 请务必阅读正文后免责条款部分 4
5. 证券研究报告 图表目录 图 1:全球生物药市场规模及增速(亿美元) ..............................................................................................................8 图 2:全球生物类似药市场规模及增速(亿美元) .......................................................................................................8 图 3:美国 FDA 每年批准的生物药数量 .......................................................................................................................9 图 4:主要发达国家生物药的治疗渗透率......................................................................................................................9 图 5:全球药品市场生物药和化学药的市场份额预测 .................................................................................................10 图 6:四种治疗模式的样本数量占比...........................................................................................................................10 图 7:四种治疗模式下平均每个患者的治疗费用.........................................................................................................11 图 8:原研生物药、生物类似药和化学仿制药的研发流程比较 ...................................................................................11 图 9:欧洲生物类似药相关政策发展历程....................................................................................................................13 图 10:欧洲历年来批准的生物类似药数量..................................................................................................................13 图 11:欧洲各国对可互换性的要求.............................................................................................................................14 图 12:美国生物类似药相关政策发展历程..................................................................................................................15 图 13:美国历年来批准的生物类似药数量..................................................................................................................15 图 14:美国生物类似药审批流程 ................................................................................................................................16 图 15:2016 年欧洲不同生物类似药市场份额(按用量) ..........................................................................................17 图 16:不同种类生物类似药市场情况.........................................................................................................................17 图 17:欧洲市场类克生物类似药市场份额变化 ..........................................................................................................18 图 18:G-CSF 生物类似药进入欧洲市场后其市场份额变化 .......................................................................................18 图 19:欧洲第一个类克生物类似药的销售额 ..............................................................................................................18 图 20:欧洲第二个类克的生物类似药的销售额 ..........................................................................................................18 图 21:根据进入市场时间划分的生物类似药在各个国家的平均市场份额(分母是整体生物类似药市场)................19 图 22:生物类似药进入市场后该类药物平均价格的下降幅度.....................................................................................19 图 23:价格下降幅度与进入市场的生物类似药的数量的关系.....................................................................................19 图 24:Zarxio 和 Inflectra 上市后市场份额的变化 ......................................................................................................20 图 25:我国单抗药物医保覆盖情况 ............................................................................................................................22 图 26:2012 年-2017 年上半年中国生物药市场各类产品市场规模 ............................................................................23 图 27:生物药各细分市场国产化情况.........................................................................................................................23 图 28:利妥昔单抗全球销售额....................................................................................................................................25 图 29:国内针对 CD20 靶点的单抗药物在研情况梳理 ...............................................................................................26 图 30:利妥昔单抗在中国样本城市医院的销售额.......................................................................................................27 图 31:利妥昔单抗在中国样本城市医院的销量 ..........................................................................................................27 图 32:利妥昔单抗目前的使用比例计算 .....................................................................................................................28 图 33:我国 CD20 单抗市场空间计算.........................................................................................................................30 图 34:我国 CD20 单抗市场空间敏感性分析..............................................................................................................30 图 35:国产复宏汉霖利妥昔单抗类似药上市后销售峰值的测算 .................................................................................31 图 36:复宏汉霖利妥昔单抗类似药上市后销售峰值的敏感性分析 .............................................................................31 图 37:针对 EGFR 的已上市大分子和小分子药物情况梳理 .......................................................................................32 图 38:西妥昔单抗在我国样本城市医院销售情况(亿元) ........................................................................................33 图 39:尼妥珠单抗在我国样本城市医院销售情况(亿元) ........................................................................................33 图 40:国内针对 EGFR 靶点的单抗药物在研情况梳理 ..............................................................................................34 图 41:西妥昔单抗目前在我国的使用比例计算 ..........................................................................................................35 图 42:可以使用 EGFR 单抗的晚期结直肠癌患者流计算...........................................................................................36 图 43:我国针对 mCRC 的 EGFR 单抗市场空间计算 ................................................................................................37 图 44:我国针对 mCRC 的 EGFR 单抗市场空间的敏感性分析..................................................................................37 请务必阅读正文后免责条款部分 5
6. 证券研究报告 图 45:我国首个针对 mCRC 国产 EGFR 单抗上市后销售峰值的测算 .......................................................................38 图 46:我国首个针对 mCRC 国产 EGFR 单抗上市后销售峰值的敏感性分析 ............................................................38 图 47:已获批上市的针对 VEGF 靶点的药物获批适应症情况....................................................................................40 图 48:针对 VEGFR 的已上市大分子和小分子药物情况梳理.....................................................................................41 图 49:康柏西普历史销售额 .......................................................................................................................................42 图 50:国内雷珠单抗和康柏西普的竞争格局 ..............................................................................................................42 图 51:康柏西普和雷珠单抗样本医院销售额 ..............................................................................................................42 图 52:进入医保目录后雷珠单抗和康柏西普价格下降情况 ........................................................................................43 图 53:进入医保目录后雷珠单抗和康柏西普销售额增速对比.....................................................................................43 图 54:国内眼科适应症 VEGF 药物研发情况 .............................................................................................................44 图 55:康柏西普目前在我国的使用比例计算 ..............................................................................................................45 图 56:可以使用康柏西普的眼科疾病患者流计算.......................................................................................................46 图 57:我国康柏西普市场空间计算 ............................................................................................................................47 图 58:我国康柏西普市场空间的敏感性分析 ..............................................................................................................47 图 59:抗血管生成药物宜尽早(一线)、持续使用 .....................................................................................................48 图 60:国内上市 VEGF 靶点药物 2017 年样本医院销售情况.....................................................................................49 图 61:国内上市主要针对实体瘤的 VEGF 靶点药物 2012-2017 年销售情况 .............................................................49 图 62:进入医保目录后贝伐珠单抗价格下降情况(元)............................................................................................50 图 63:我国样本医院贝伐珠单抗销售额增速 ..............................................................................................................50 图 64:国内实体瘤适应症 VEGF 靶点药物研发情况 ..................................................................................................51 图 65:贝伐珠单抗目前在我国的使用比例计算 ..........................................................................................................52 图 66:贝伐珠单抗适应症患者流计算.........................................................................................................................53 图 67:我国贝伐珠单抗市场空间计算.........................................................................................................................54 图 68:我国贝伐珠单抗市场空间的敏感性分析 ..........................................................................................................54 图 69:我国首个国产贝伐珠单抗上市后销售峰值的测算............................................................................................55 图 70:我国首个国产贝伐珠单抗上市后销售峰值的敏感性分析 .................................................................................55 图 71:针对 HER2 的已上市大分子和小分子药物情况梳理(FDA 和 CFDA)..........................................................57 图 72:国内上市 HER2 靶点药物 2017 年样本医院销售情况 .....................................................................................57 图 73:进入医保目录后曲妥珠单抗和拉帕替尼价格下降情况.....................................................................................58 图 74:曲妥珠单抗样本医院历史销售额 .....................................................................................................................58 图 75:拉帕替尼样本医院历史销售额.........................................................................................................................58 图 76:曲妥珠单抗样本医院历史销量.........................................................................................................................58 图 77:拉帕替尼样本医院历史销量 ............................................................................................................................58 图 78:曲妥珠单抗目前在我国的使用比例计算 ..........................................................................................................59 图 79:国内 HER2 靶点药物研发情况 ........................................................................................................................60 图 80:曲妥珠单抗患者流计算....................................................................................................................................61 图 81:我国曲妥珠单抗市场空间计算.........................................................................................................................62 图 82:我国曲妥珠抗市场空间的敏感性分析 ..............................................................................................................62 图 83:我国首个国产曲妥珠单抗类似药上市后销售峰值的测算 .................................................................................63 图 84:我国首个国产曲妥珠单抗类似药单抗上市后销售峰值的敏感性分析...............................................................63 图 85:针对 TNF 靶点的美国已上市药物情况梳理 .....................................................................................................64 图 86:针对 TNF 靶点的中国已上市药物情况梳理 .....................................................................................................65 图 87:我国已上市的 TNF 抑制剂年治疗费用(万元)..............................................................................................66 图 88:国产重组人 II 型肿瘤坏死因子受体-抗体融合蛋白价格下降趋势(元/支) .....................................................67 图 89:国内 TNF 靶点药物研发情况...........................................................................................................................68 图 90:我国 TNF 抑制剂适应症患者流计算 ................................................................................................................69 请务必阅读正文后免责条款部分 6
7. 证券研究报告 图 91:我国 TNF 抑制剂市场空间计算 .......................................................................................................................70 图 92:我国 TNF 抑制剂市场空间的敏感性分析.........................................................................................................70 表 1:欧洲和美国的不同种类药物审批制度比较.........................................................................................................12 表 2:欧洲国家生物类似药相关政策举例....................................................................................................................13 表 3:美国不同种类药物审批制度的比较....................................................................................................................16 表 4:强生公司采取防御性措施导致 Inflectra 上市后市场份额增长缓慢,但这些措施不会长期有效.........................20 表 5:我国生物类似药审评指导原则中的具体内容 .....................................................................................................21 表 6:针对 CD20 靶点的单抗药物发展趋势................................................................................................................24 表 7:针对 CD20 靶点的单抗药物全球销售情况 ........................................................................................................25 表 8:国内进口靶向 CD20 单抗药物上市进度 ............................................................................................................26 表 9:重组人 II 型 TNF 受体-抗体融合蛋白与其它 TNF 抑制剂比较...........................................................................71 表 10:各个靶点生物药销售预测总结.........................................................................................................................73 请务必阅读正文后免责条款部分 7
8. 证券研究报告 1、 生物类似药是全球生物药市场增长的新引擎 全球生物类似药市场规模正处于快速增长阶段,其增速远超原研生物药。根据 IMS 的统计,2016 年全球生物药的市场规模为 2280 亿美元,2012-2016 年 CAGR 为 8.9%;全球生物类似药市场仍处于刚起步阶段,规模较小,但增速很 高,2016 年全球生物类似药的市场规模为 14 亿美元,2012-2016 年 CAGR 为 28.7%。随着越来越多单抗类似药的获批,生物类似药的市场规模增速呈现增长 的趋势。 图 1:全球生物药市场规模及增速(亿美元) 图 2:全球生物类似药市场规模及增速(亿美元) 资料来源:IMS、国海证券研究所 资料来源:IMS、国海证券研究所 1.1、 生物药治疗渗透率快速增加,预计在全球药品市 场的份额能达到 30% 在全球药品市场,生物药由于具备疗效更好、副作用更低等优点,在免疫疾病 和肿瘤治疗领域的渗透率正在快速增加。可以看到,近些年来,美国 FDA 批准 的生物药数量增长迅速。在美国,在一些免疫疾病领域,生物药的治疗渗透率已 经达到较高水平,比如对风湿性关节炎,生物药的治疗渗透率已经达到接近 40% 的水平。 请务必阅读正文后免责条款部分 8
9. 图 3:美国 FDA 每年批准的生物药数量 证券研究报告 资料来源:药智网、US FDA、国海证券研究所 图 4:主要发达国家生物药的治疗渗透率 资料来源:Datamonitor Healthcare、国海证券研究所 根据 Frost & Sullivan 的预测,在全球药品市场,生物类似药的增长速度远高于 原研生物药和化学药,预计到 2026 年生物药占全球药品市场的份额将从 2016 年的 19%上升到 30%。 请务必阅读正文后免责条款部分 9
10. 图 5:全球药品市场生物药和化学药的市场份额预测 证券研究报告 资料来源:Frost & Sullivan data and estimates (2016)、国海证券研究所 1.2、 生物类似药具备价格优势,进一步替代原研药是 未来的必然趋势 治疗费用过高是原研生物药渗透率增加的限制因素。根据美国 Health & Drug Benefits 对 2009-2014 年 3.6 万名接受过治疗的风湿性关节炎患者的研究,所 有患者一开始都使用口服甲氨蝶呤进行治疗,但在五年的治疗过程中,后来有超 过 50%的患者增加或者改用生物药治疗,有不到 10%的患者选择增加或者改用 皮下注射甲氨蝶呤。这个研究的结果显示:(1)非药物的治疗费用在 4 种治疗 模式中是相似的;(2)采用生物药治疗的患者的平均整体花费是没有采用生物药 治疗的患者的 3-4 倍,如果只看药物的费用,采用生物药治疗的的患者的花费是 不采用生物药治疗的患者的 4-8 倍。根据一项发表在美国《关节炎与风湿病》上 的研究,1/6 的成人风湿性关节炎患者由于生物药的费用过高而减少了药物用量。 图 6:四种治疗模式的样本数量占比 资料来源:American Health & Drug Benefits、国海证券研究所 注:样本为 35640 名 2009 年开始接受甲氨蝶呤治疗的风湿性关节炎患者,并且这些患者 请务必阅读正文后免责条款部分 10
11. 在 2009-2014 年持续需要治疗。 图 7:四种治疗模式下平均每个患者的治疗费用 证券研究报告 资料来源:American Health & Drug Benefits、国海证券研究所 注:样本为 35640 名 2009 年开始接受甲氨蝶呤治疗的风湿性关节炎患者,并且这些患者 在 2009-2014 年持续需要治疗。 而生物类似药的研发成本仅有原研药的 1/4,价格下降空间大。原研生物药的研 发平均需要 6~15 年的时间,成本约 3.5~8 亿美元。而生物类似药的研发平均需 要 6~10 年的时间,成本 1~2 亿美元。 图 8:原研生物药、生物类似药和化学仿制药的研发流程比较 类别 原研生物药 生物类似药 化学仿制药 发现 药品研发 研发历程 临床前研究 I期临床 II期 临 床 临床前分析 临床药理试验 无 分析 需求 时间 成本 III期 临 床 6~15年 3.5~8亿美元 临床试验 6~10年 1~2亿美元 生物等效性试验 最多2年 ~500万美元 资料来源:Frost & Sullivan (2014)、国海证券研究所 请务必阅读正文后免责条款部分 11
12. 证券研究报告 2、 政策方向日益清晰,生物类似药审批速度加快 2.1、 欧美已形成相对成熟的生物类似药专门审批通道 生物类似药进行上市申请所需要的程序要比仿制药复杂的多,但比新药的研发上 市简单。与新药研发相比,生物类似药不需要进行完整的临床前试验,也不需 要进行临床 II 期试验。EMA 和 FDA 均规定在有充分的科学认证的情况下,生 物类似药的适应症可以外推;也就是说,生物类似药可以只做一个适应症的相 关试验,其它适应症的应用可以自动外推。 表 1:欧洲和美国的不同种类药物审批制度比较 新药 仿制药 生物类似药 质量要求 独立进行 独立进行,需要和 独立进行;需要和原研药 原研药进行对比 进行对比,过程比较复杂 临床前试 完整的临床前试验 验要求 通常不需要临床前 数据 通常需要简化的临床前 试验(视分子的复杂程度 要求不同) 要完成的临床试验 要做 I 期的 PK、PD 试验, 包括 I 期、II 期、III 不需要做 II 期临床;III 临床实验 期临床试验及上市 只需做 BE 试验即 期临床只需要 1 个适应 要求 后的临床研究;III 期 可 症即可获批原研药的所 临床需要对每个适 有适应症;需要做上市后 应症均做临床试验 临床研究 资料来源:《Biosimilars in the United States》、国海证券研究所 生物药由于分子量较大,类似药很难做到与原研药分子结构相同,因此这里涉 及可互换性的概念。可互换性的含义是患者可以不经过医生的同意,自行将正在 使用的原研生物药更换成生物类似药。如果一个生物类似药达不到可互换性的要 求,那么患者只有经过医生开具相关生物类似药的处方之后才能使用该生物药。 美国和欧洲对可互换性的要求不同。 2.2、 欧洲生物类似药市场发展最早,也最为成熟 欧洲是生物类似药市场发展最早的地区。欧洲是世界上最早出台生物类似药相关 政策的区域,2005 年颁布了第一版生物类似药指导原则,2006 年批准了第一个 第一个生物类似药,至今其生物类似药市场已有 10 余年的历史,发展相对成熟。 目前为止,欧洲批准的生物类似药数量已经达到 42 个,而且可以看到 2017 年 随着各大单抗药物的专利过期,单抗药物的生物类似物数量正呈现爆发式增长。 请务必阅读正文后免责条款部分 12
13. 图 9:欧洲生物类似药相关政策发展历程 证券研究报告 资料来源:《国外生物类似药监管政策发展分析及对我国的启示》、国海证券研究所 图 10:欧洲历年来批准的生物类似药数量 资料来源:药智网、国海证券研究所 欧洲生物类似药市场发展也最为成熟,欧洲各国有相对完善的支付制度和配套 的政府政策来支持生物类似药的使用。欧洲各国对生物类似药的支持力度很大, 除了在支付手段上实行医保控费,将医生自身的利益和生物类似药的使用相挂钩 之外,欧洲各国大部分都会有专门的项目来协助生物类似药的学术推广,提高医 生和患者对生物类似药的接受程度,甚至有些国家会规定医生生物类似药的用量 要达到一定的配额。 表 2:欧洲国家生物类似药相关政策举例 生物类似药相关政策 法国 西班牙 处方预算计划(以控费为目的) 无 有 要求医生生物类似药用量要达到一定配额 无 有 医生用药监测 无 有 用药指导 有 无 可互换性(在医生的监督下患者可以将正在使用 有 有 的药物更换为生物类似药) 鼓励有处方权的人使用生物类似药的激励机制 无 有 鼓励药剂师推荐使用生物类似药的激励机制 有 有 提供更多信息和教育 有 有 资料来源:Mirae Asset Daewoo Research、国海证券研究所 英国 有 无 有 有 有 有 有 有 德国 有 有 有 有 有 有 有 有 请务必阅读正文后免责条款部分 13
14. 证券研究报告 在欧洲市场,不同国家对于可互换性的规定不同。由于欧洲生物类似药市场发 展时间较长,而且各国政府也已经采取各种配套措施来促进生物类似药的使用, 因此可互换性对欧洲生物类似药的市场影响不大。目前在欧洲,大部分国家都 禁止可互换性,比如冰岛、西班牙、英国、瑞典、挪威、芬兰、罗马尼亚、匈牙 利、意大利、希腊等,仅有少量国家允许在某些条件下,患者可以自行更换成生 物类似药,比如法国等,仍有部分国家尚未出台关于可互换性的法律法规。 图 11:欧洲各国对可互换性的要求 资料来源:Generics and Biosimilars Initiative、国海证券研究所 请务必阅读正文后免责条款部分 14
15. 证券研究报告 2.3、 美国对原研生物药的保护期较长,生物类似药市 场起步较晚 美国生物类似药市场起步较晚。2010 年美国政府制定了生物类似药进入市场的 简化申请途径,2015 年才正式批准了第一个生物类似药。截止到 2018 年 5 月, FDA 批准的生物类似药有 11 个,且主要集中在单抗药物领域。 图 12:美国生物类似药相关政策发展历程 资料来源:《国外生物类似药监管政策发展分析及对我国的启示》、国海证券研究所 图 13:美国历年来批准的生物类似药数量 资料来源:药智网、国海证券研究所 美国对原研生物药的专利保护较为严格,主要体现在以下 2 个方面:(1)美国 对原研生物药的保护期较长。美国 FDA 给生物创新药市场独占期长达 12 年(欧 洲只有 10 年)。(2)美国还有两个独有的制度,一个叫“Patent Dance”,明确 规定了原研药 BLA 持有人和类似药申请人之间的响应时间;另一个是规定厂家 需要在生物类似药获批之后,上市之前 180 天通知 BLA 持有人。但这个制度曾 经被质疑,因为这相当于把原研药的市场独占期延长半年,但根据山德士和安进 之间的诉讼,法院的判决显示该通知也可以在 FDA 批准之前就发出,可以看到 这个诉讼结果是倾向于生物类似药厂家这边。 请务必阅读正文后免责条款部分 15
16. 证券研究报告 可互换性将成为美国生物类似药发展的驱动因素之一。美国 FDA 给予第一个获 批可互换性的生物类似药半年的市场独占期。可互换性需要经过 FDA 批准。可 互换性的要求:对相同的病人,在用生物类似药代替原研之后,药效降低和安全 性的风险不能高于只使用原研生物药的风险。申请可药物互换性的厂商需要提交 额外的互换试验(switching study)的临床数据。 表 3:美国不同种类药物审批制度的比较 创新药 小分子药物 申请类型 NDA 标准 安全和有效 临床数据的独占期(不允许 5 年(对新的活性成分); 批准其它同样的药物上市) 3 年(对新的规格、剂型和适应症) 提交申请的独占期(不允许 4年 其它同样的药物的申请) 仿制药 小分子仿制药 标准 生物等效性 可互换性 药剂师可以自己决定用仿制药替代品牌药 市场独占期 对首仿药有 180 天的市场独占期 资料来源:《Biosimilars in the United States》、国海证券研究所 BLA 安全、纯粹和有效 生物药 12 年(对新的生物结构) 4 年(对新的生物结构) 生物类似药 生物类似或可互换性 只有符合可互换性条件的药物才能在没有新的处方 的情况下,用生物类似药替代原研生物药 对第一个获批的符合可互换性要求的生物类似药, FDA 不会在 180 天内再批准第二个符合可互换性要 求的生物类似药 图 14:美国生物类似药审批流程 资料来源:《Biosimilars in the United States》、国海证券研究所 请务必阅读正文后免责条款部分 16
17. 证券研究报告 3、 欧美生物类似药市场发展的启示 对于生物类似药的销售,我们主要关注两个方面:(1)从销量的角度,生物类似 药能占到多大的市场份额;(2)从价格的角度,生物类似药的销售价格会在原研 药的基础上有多大的折扣。欧洲生物类似药市场已经发展了十多年,美国生物类 似药市场也已经发展了三年多的,其市场销售数据可以做为借鉴。 3.1、 欧洲生物类似药市场:先发优势明显 3.1.1 从销量来看的市场份额  生物类似药与原研生物药之间的竞争格局: 对于已经进入市场时间较长的生物类似药,其市场份额已达到较高水平。G-CSF、 EPO、人生长激素的生物类似药都已经进入欧洲市场超过 9 年的时间,2016 年 市场份额分别达到 88%、62%和 39%。用药周期短、医生或患者更容易改变用 药选择,生物类似药数量较多,是 G-CSF 能够达到较高市场份额的原因之一。 图 15:2016 年欧洲不同生物类似药市场份额(按用量) 图 16:不同种类生物类似药市场情况 资料来源:IMS、国海证券研究所 注:市场份额=该种类药物的生物类 似药的用量/(该种类药物的生物类似药的用量+生物类似药对应的原研药的用量) 资料来源:药智网、国海证券研究所 生物类似药进入市场之后,市场份额的增长速度很快,两年之内市场份额可以 达到 40%的水平。2015 年第一季度获批进入市场的类克的生物类似药正在经历 与传统的 G-CSF 生物类似药相似的快速成长过程。类克(Remicade)在欧洲 市场上已经获批的的生物类似药有 3 个,是欧洲市场上生物类似药数量最多的抗 TNF-α药物。 请务必阅读正文后免责条款部分 17
18. 证券研究报告 虽然目前类克的生物类似药市场份额增速较快,但预计未来不会达到像 G-CSF 生物类似药那样高达 88%的市场份额,市场情况可能会更接近 EPO,因为不像 G-CSF 用药周期较短,类克属于慢性用药,一般医生在治疗过程中不容易轻易 更换药物。 图 17:欧洲市场类克生物类似药市场份额变化 图 18:G-CSF 生物类似药进入欧洲市场后其市场份额变化 资料来源:Mirae Asset Daewoo Research、国海证券研究所 资料来源:Mirae Asset Daewoo Research、国海证券研究所  生物类似药之间的竞争格局: 在同一种生物类似药中,先发优势成为是否能抢占较多市场份额的决定性因素。 Biogen 的 Flixabi 仅比辉瑞的 Inflectra 晚半年上市,销售额却仅有 Inflectra 的 3%。IMS 的统计数据显示,第一个进入市场的生物类似药平均能获得 70%的市 场份额。 图 19:欧洲第一个类克生物类似药的销售额 图 20:欧洲第二个类克的生物类似药的销售额 资料来源:Mirae Asset Daewoo Research、国海证券研究所 资料来源:Mirae Asset Daewoo Research、国海证券研究所 注: 注:辉瑞的 Inflectra。 Biogen 的 Flixabi。 请务必阅读正文后免责条款部分 18
19. 证券研究报告 图 21:根据进入市场时间划分的生物类似药在各个国家的平均市场份额(分母是整体生物类似药市场) 资料来源:IMS、国海证券研究所 注:根据 2016 年销量的数据计算。 3.1.2 生物类似药进入市场后导致的价格变化 进入市场的生物类似物数量越多,生物类似物的价格相比原研药的价格下降越 明显。价格下降幅度与已上市生物类似药数量相关,但相关程度边际下降。这一 类药物(包括原研和类似药)的平均价格相对原研药的价格折扣不会随着进入市 场的生物类似物的数量增多而持续的下降,当价格折扣达到 40%左右时,这个 折扣再继续升高的可能性较小。 图 22:生物类似药进入市场后该类药物平均价格的下降幅度 资料来源:IMS、国海证券研究所 图 23:价格下降幅度与进入市场的生物类似药的数量的关系 资料来源:IMS、药智网、国海证券研究所 请务必阅读正文后免责条款部分 19
20. 证券研究报告 3.2、 美国生物类似药市场 美国原研药厂家采取措施防御生物类似药对销售额的侵蚀,导致美国生物类似 药市场目前市场份额增长较慢,但这些措施很难长期有效。 表 4:强生公司采取防御性措施导致 Inflectra 上市后市场份额增长缓慢,但这 些措施不会长期有效 强生采取的防御性措施 长期影响 向保险公司提供更高的折扣 Inflectra 会继续降价使其与原研药之间 价格差距拉大 与私人保险公司签订独家合作协议,跟 强生签订独家协议的私人保险公司占据 美国市场 50% 这些合作协议时间最长为 2 年,预计会 从 2017 年年中开始过期 与很多医院签订捆绑销售协议 协议会过期 推出更好的新药类型 新药价格更贵,价格存在劣势 资料来源:Mirae Asset Daewoo Research、国海证券研究所 图 24:Zarxio 和 Inflectra 上市后市场份额的变化 资料来源:Mirae Asset Daewoo Research、国海证券研究所 请务必阅读正文后免责条款部分 20
21. 证券研究报告 4、 中国生物类似药市场将进入蓬勃发展期 4.1、 中国的生物类似药审批政策逐渐与国际接轨,有 望降低企业的研发成本 中国的生物类似药审批政策逐渐与国际接轨,有望降低企业的研发成本。2007 年,我国 CFDA 出台《药品注册管理办法》,规定所有的生物制品均按照新药申 报;2015 年,CFDA 发布《生物类似药研发与评价技术指导原则(试行)》;2016 年,《药品注册管理办法(修订稿)》进一步规范生物类似药的概念和审批标准。 虽然 CFDA 发布的《生物类似药研发与评价技术指导原则(试行)》仅是一项技 术指南,缺乏明确立法授权,可以发挥的监管作用有限,但是目前市场上已经有 药企在尝试进行不需要临床 II 期试验的生物类似药审批流程,比如已经申报生 产的复宏汉霖的利妥昔单抗就走的生物类似药的审批路径。 表 5:我国生物类似药审评指导原则中的具体内容 项目 具体内容 参照药 必须选择已在中国获批的产品 对前期研究结果证明候选药与参照药之间无差异或 差异很小,且临床药理学比对试验研究结果可以预测 临床试验要求 其临床终点的相似性时,则可用于评判临床相似性 (省去 II 期临床)。对前期比对试验研究显示存在不 确定性的,则应当开展进一步临床安全有效性比对试 验研究。 对比对试验研究证实临床相似的,可以考虑外推至参 适应症外推 照药的其他适应症。对外推的适应症,应当是临床相 关的病理机制和/或有关受体相同,且作用机理以及 靶点相同的。 原则上内容应与参照药相同,包括适应症、用法用量、 说明书 安全性信息等。当批准的适应症少于参照药时,可省 略相关信息。说明书中应描述候选药所开展的临床试 验的关键数据。 首个上市的市场保护期 无(欧洲也无,美国仅对具有可互换性的生物类似药 有 1 年的市场排他期) 可互换性 (interchangeability) 尚未提及 对原研药的专利保护 我国药品上市申请仅需提供对他人的专利不构成侵 权的声明,没有像美国“Patent Dance”的环节 资料来源:《生物类似药研发与评价技术指导原则(试行)》、国海证券研究所 请务必阅读正文后免责条款部分 21
22. 证券研究报告 4.2、 医保覆盖程度增加,药品价格谈判降价,提高了 患者的购买力 医保覆盖程度增加,提高了患者的购买力。我国的单抗药物从最初完全自费,经 历了部分品种地方医保覆盖、国家医保覆盖、国家医保谈判进入医保的过程。 图 25:我国单抗药物医保覆盖情况 资料来源:药智网、CFDA、国海证券研究所 只有降价才能进医保,只有降价才能中标,降价将成为这些临床疗效明确的高 价药未来的必然趋势。我国不断加强药品价格谈判的力度,目前已经有包括阿斯 利康泰瑞沙在内超过 40 多个品种参与新一轮药价谈判,预计降幅将超过上一轮。 国家医疗保障局成立后,政府医保的统筹力度增加,在价格谈判中将更具优势。 同时,新发布的《关于开展抗癌药省级专项集中采购工作的通知》征求意见稿中 明确,2018 年 8 月底前,各省份出台抗癌药省级专项集中采购实施方案;2018 年 9 月底前,全面启动专项采购工作;2018 年年底前,专项集中采购工作完成, 挂网、采购、临床使用和终端价格等全部到位。 请务必阅读正文后免责条款部分 22
23. 证券研究报告 4.3、 单抗类生物类似药将是我国生物类似药市场最大 的发展契机 单抗类生物类似药将是我国生物药市场最大的发展契机。单抗类药物是国内生 物药市场上除血液制品之外市场份额最大且增速最快的品类。在国产化份额上, 单抗类药物的国产企业份额仅有 15%,未来可发展空间大。 图 26:2012 年-2017 年上半年中国生物药市场各类产品市场规模 资料来源:米内网、国海证券研究所 图 27:生物药各细分市场国产化情况 资料来源:米内网、药智网、国海证券研究所 注:对每一个方块,横轴宽度代表生物药不同细分市场的市场份额;纵轴代表国产 企业或外企的市场份额。 请务必阅读正文后免责条款部分 23
24. 证券研究报告 5、 多个热门靶点均有多家企业进入研发后期,国产 生物类似药崛起指日可待 5.1、 CD20:利妥昔单抗龙头地位短期内不会改变,国 产利妥昔上市在即 5.1.1、利妥昔单抗是到目前为止商业化最成功的 CD20 单抗药物 根据人源化的程度不同,可以将针对 CD20 靶点的单抗药物分成人鼠嵌合、全人 源和 Fc 段被修饰的全人源三代。与第一代药物相比,第二代药物实现了全人源, 免疫原性降低,但二代的全人源单抗抗体特异性和结合性降低,第三代药物则通 过对 Fc 段进行糖基化修饰来提高单抗的抗体特异性和结合性。 表 6:针对 CD20 靶点的单抗药物发展趋势 第一代 第二代 类型 人鼠嵌合单抗 全人源 免疫原性 相对低 相对高 抗体特异性 强 和结合性 比一代弱 资料来源:FDA、国海证券研究所 第三代 Fc 段被修饰的全人源单抗 相对高 比二代强 利妥昔单抗是到目前为止商业化最成功的 CD20 单抗药物,2017 年罗氏的利妥 昔单抗在全球的销售额为 73.88 亿瑞士法郎,折合成人民币为 486 亿元。在第 一代单抗药物中,替伊莫和托西莫都属于放射免疫疗法,推广较为困难,市场需 求较低。在第二代单抗药物中,奥瑞珠单抗适应症为多发性硬化症,与利妥昔单 抗不构成竞争关系,因而实现上市后第一年销售额超过 8 亿瑞士法郎;而奥法木 单抗与利妥昔单抗有着相同的适应症,且没有头对头实验证实奥法木单抗疗效更 优,导致目前奥法木单抗销售额相对较低。 通过分析,我们认为利妥昔单抗之所以能够成为到目前为止商业化最成功的 CD20 单抗药物,主要的原因有以下几点:(1)获批适应症较多,囊括淋巴瘤和 自身免疫疾病两大领域;(2)第一个获批上市的 CD20 单抗,具备先发优势, 且上市时间长,学术推广较为深入;(3)疗效确切,中位 PFS 超过 12 个月, 且在非霍奇金淋巴瘤和自身免疫疾病领域,尚未由其他 CD20 单抗被证明疗效更 优。 请务必阅读正文后免责条款部分 24
25. 证券研究报告 表 7:针对 CD20 靶点的单抗药物全球销售情况 药物名称 美国上市时 间 2017 年全球销售 额 适应症 利妥昔单抗 (Rituximab) 1997 年 73.9 亿瑞士法郎 NHL、CLL、RA、 GPA 和 MPA 替伊莫单抗 第一代 (Ibritumomab 2002 年 0.12 亿美元 NHL Tiuxetan) 托西莫单抗 2003 年 2013 年退市 - (Tositumomab) 奥法木单抗 2009 年 - CLL (Ofatumumab) 第二代 奥瑞珠单抗 2017 年 8.7 亿瑞士法郎 MS (Ocrelizumab) 阿托珠单抗 第三代 2013 年 2.8 亿瑞士法郎 CLL (Obinutuzumab) 资料来源:FDA、医药魔方、国海证券研究所 注:NHL,非霍奇金淋巴瘤;CLL,慢性淋巴细胞白血病;RA,类风湿性关节炎;GPA,肉 芽肿性血管炎;MPA,显微多血管炎;MS,多发性硬化。 图 28:利妥昔单抗全球销售额 资料来源:医药魔方、Roche 年报、国海证券研究所 在 CLL 领域,Obinutuzumab 未来可能会成为利妥昔单抗的主要竞争对手。对 第三代药物阿托珠单抗,它免疫原性更低,抗原结合特异性更好,且疗效更优。 在 2017 年 8 月结束的与利妥昔单抗的大型随机头对头实验(CLL11)中,结果 显示,对于 CLL 患者,阿托珠单抗组的 ORR 和 CR 均显著高于利妥昔单抗组, PFS 亦延长。预计未来阿托珠单抗可能会成为利妥昔单抗的主要竞争对手。 请务必阅读正文后免责条款部分 25
26. 证券研究报告 5.1.2、复宏汉霖的利妥昔单抗类似药最有可能成为打破国内罗氏垄断 局面的首个药物 罗氏的利妥昔单抗 2000 年在中国获批上市,其它针对 CD20 的进口单抗药物在 中国的上市进程均较晚,且都仍处于获批临床的阶段;国产 CD20 单抗中,复宏 汉霖研发进展最快,已经处于申请上市阶段。因此,目前国内 CD20 单抗药物 市场仍由罗氏的利妥昔单抗独占,而复宏汉霖的利妥昔单抗类似药最有希望成 为打破这种独占局面的药物。 表 8:国内进口靶向 CD20 单抗药物上市进度 药物名称 公司名称 上市进展 利妥昔单抗 Genentech(罗氏) 2000 年上市 替伊莫单抗 Spectrum Pharms 2017 年申报临床 奥法木单抗 GSK 2012 年 04 月批准临床 阿托珠单抗 Genentech(罗氏) 2017 年获批临床 奥瑞珠单抗 Genentech(罗氏) 2009-03-30 批准临床 资料来源:药智网、CDE、国海证券研究所 图 29:国内针对 CD20 靶点的单抗药物在研情况梳理 类别 企业名称 通用名 适应症 国产 进口 复 星 医 药 ( 复 宏 汉 霖 ) 重组人鼠嵌合抗CD20单克隆抗体 重 组 人 鼠 嵌 合 抗 CD20单 克 隆 抗 体 非霍奇金淋巴瘤 类风湿性关节炎 信达生物 重 组 人 -鼠 嵌 合 抗 CD20单 克 隆 抗 体 非霍奇金淋巴瘤 海正药业/天广实 重 组 人 -鼠 嵌 合 抗 CD20单 克 隆 抗 体 非霍奇金淋巴瘤 神州细胞工程 重 组 人 鼠 嵌 合 抗 CD20单 克 隆 抗 体 非霍奇金淋巴瘤 三生制药 重 组 人 鼠 嵌 合 抗 CD20单 克 隆 抗 体 非霍奇金淋巴瘤 丽珠单抗 重 组 人 鼠 嵌 合 抗 CD20单 抗 非霍奇金淋巴瘤 中国生物制药(正大天晴) 利妥昔单抗注射液 非霍奇金淋巴瘤 嘉和生物 重 组 抗 CD20人 鼠 嵌 合 单 克 隆 抗 体 非霍奇金淋巴瘤 华兰生物 重 组 抗 淋 巴 细 胞 瘤 (CD20)单 抗 国药一致(万乐药业) 重组人鼠嵌合抗CD20单克隆抗体 非霍奇金淋巴瘤 上海生物制品研究所 重组人鼠嵌合抗CD20单克隆抗体 浙江特瑞思药业 重 组 人 鼠 嵌 合 抗 CD20单 克 隆 抗 体 信立泰(金盟生物)/成都 金凯生物 重 组 抗 CD20单 克 隆 抗 体 山东新时代药业 重 组 抗 CD20人 鼠 嵌 合 单 克 隆 抗 体 喜康生物 重 组 人 鼠 嵌 合 抗 CD20单 克 隆 抗 体 上海医药 重 组 抗 CD20人 源 化 单 克 隆 抗 体 非霍奇金淋巴瘤 海思科 HSK-III-001注 射 液 ( 全 人 源 ) 海南海药 (赛乐敏/龙瑞药业) 重 组 人 CD20单 克 隆 抗 体 天广实 敲除岩藻糖修饰的CD20抗体(MIL62) 复发难治的CD20+B细胞淋巴瘤 百奥泰 重 组 Fc糖 基 化 修 饰 抗 CD20人 源 化 单 抗 利妥昔单抗 非霍奇金淋巴瘤 罗氏 Ocrelizumab 注射剂 Obinutuzumab浓 缩 注 射 液 葛兰素史克 奥法木单抗注射液 英创远达 替伊莫单抗 印度瑞迪博士实验室 利妥昔单抗注射液 精鼎 利妥昔单抗注射液 利妥昔单抗注射液 各阶段国内厂家参与项目数 资料来源:药智网、CDE、相关公司官网、国海证券研究所 报 临床 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 临床 批件 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 临床 Ⅰ期 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 进度 临床 Ⅱ期 1 1 1 1 1 1 临床 Ⅲ期 1 1 1 1 1 1 报 生产 1 已撤回 批准 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 不批准 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 6 10 6 0 5 1 1 请务必阅读正文后免责条款部分 26
27. 证券研究报告 5.1.3、利妥昔单抗进入中国已经超过 10 年,市场接受度高,进入医 保后“以价换量”效果明显 罗氏的利妥昔单抗利妥昔单抗在中国的销售额比较可观。根据 PDB 的统计,2017 年罗氏的利妥昔单抗在样本城市医院的终端销售额为 10.75 亿元,同比增速为 14%。根据我们的估计,2017 年利妥昔单抗终端销售规模约 20 亿元人民币。 利妥昔单抗在中国获批的适应症为 CD20 阳性的滤泡型和弥漫大 B 细胞型非霍 奇金淋巴瘤的一线治疗。药品规格有两种,分别为 500mg/50ml 和 100mg/10ml。 图 30:利妥昔单抗在中国样本城市医院的销售额 资料来源:PDB、国海证券研究所 利妥昔单抗通过价格谈判进入国家医保目录乙类,销量增速快速提高。2017 年 利妥昔单抗通过国家医保价格谈判,进入国家医保目录乙类,价格下降 48.36%。 价格下降后,规格为 100mg/10ml/瓶的单价为 2418 元,规格为 500mg/50ml/ 瓶的单价为 8289.87 元。价格下降后,随着全国各省份实施国家医保目录,利 妥昔单抗的销量增速提高明显,2017 年第四季度和 2018 年第一季度的销量同 比增速分别达到了 61%和 67%。 图 31:利妥昔单抗在中国样本城市医院的销量 资料来源:PDB、国海证券研究所 注:500mg 规格按照 5 支 100mg 规格计算。 请务必阅读正文后免责条款部分 27
28. 证券研究报告 5.1.3、我们估计单抗在我国的市场空间约为 40 亿元,复宏汉霖的利 妥昔单抗峰值销售额有望达到约 20 亿元 根据我们的估算,目前我国弥漫大 B 细胞淋巴瘤和滤泡性淋巴瘤患者使用利妥 昔单抗的比例约为 54%。根据专家访谈,利妥昔单抗在临床应用中存在超适应 症使用的情况。因此,实际患者的使用比例可能更低。 图 32:利妥昔单抗目前的使用比例计算 我国淋巴瘤年发病人数(万人) 弥漫性大B细胞淋巴瘤占比 滤泡性淋巴瘤占比 弥漫性大B细胞瘤年发病人数(万人) 滤泡性淋巴瘤年发病人数(万人) 8.8 文献支持 35.75% 文献支持 5.51% 文献支持 3.15 0.48 弥漫性大B细胞淋巴瘤患者使用利妥昔单抗的比例 滤泡性淋巴瘤患者使用利妥昔单抗的比例 54% 推算后得到的结果 54% 弥漫性大B细胞淋巴瘤患者的治疗疗程数量 滤泡性淋巴瘤患者的治疗疗程数量 根据专家访谈,普通患者是6个疗程,如果 6 患者情况比较严重,会是8个疗程 根据专家访谈,在经过初次治疗之后,一 14 般需要进行维持治疗,维持治疗是2年的时 间,每3个月一个疗程 每个患者每个疗程的用量(mg) 每个患者每个疗程的使用量(支)(100mg/支) 600 500-700mg 6 每支注射液的终端销售价格(元)(100mg规格) 2418 医保价格谈判之后 2017年弥漫性大B细胞淋巴瘤终端销售额(亿元) 2017年滤泡性淋巴瘤患者终端销售额(亿元) 2017年利妥昔单抗终端销售额(亿元) 14.7 5.3 20.0 根据PDB数据放大 资料来源:PDB、专家访谈、《Cancer statistics in China》、《中国淋巴瘤亚型分布:国内多 中心病例 10002 例分析》、国海证券研究所 注:暂不考虑超适应症使用的情况。若考虑超适应症使用的情况,患者使用比例应下降。专 家访谈的专家来自深圳市某三甲医院血液科主任医师。 请务必阅读正文后免责条款部分 28
29. 证券研究报告 根据我们的测算,针对弥漫大 B 细胞淋巴瘤、滤泡型 B 细胞淋巴瘤和类风湿性 关节炎这三个适应症,我国 CD20 单抗未来的市场空间可达到约 40 亿元;我们 预计复宏汉霖的利妥昔单抗类似药,作为打破原研药 Rituxan 在国内垄断局面 的首发药物,有望未来在销量的角度占据 50%的市场份额,因此其峰值销售额 有望达到 20 亿元。 关键假设: (1)根据《Cancer statistics in China,2015》中的统计,我国每年淋巴瘤的发 病人数为 8.8 万人。根据朱雄增等学者对中国 10002 例淋巴瘤患者的研究,我 国弥漫性大 B 细胞淋巴瘤患者占淋巴瘤患者的 35.75%,滤泡型 B 细胞淋巴瘤患 者占淋巴瘤患者的 5.51%,因此可以计算我国每年弥漫大 B 细胞淋巴瘤和滤泡 型 B 细胞淋巴瘤发病人数为 8.8*(35.75%+5.51%)=3.63 万人。根据《中国弥 漫大 B 细胞淋巴瘤诊断与治疗指南》,利妥昔单抗是弥漫大 B 细胞淋巴瘤和滤泡 性淋巴瘤的一线治疗药物。 (2)根据专家访谈,对弥漫大 B 细胞淋巴瘤患者,治疗疗程数量一般为 6 个疗 程;对滤泡型 B 细胞淋巴瘤患者,治疗疗程数量多一些,一般为 14 个疗程;一 般一个疗程的剂量为 500-700mg。根据 Rituxan 的 FDA 批准文件中公布的针对 类风湿性关节炎的临床实验方案,类风湿性关节炎患者的使用剂量为 2000mg, 即约 3.33 个疗程。 (3)根据我们的测算,目前国内弥漫大 B 细胞淋巴瘤和滤泡型 B 细胞淋巴瘤患 者使用利妥昔单抗的比例已经达到 54%,考虑到利妥昔单抗在非霍奇金淋巴瘤 领域的疗效显著(弥漫大 B 细胞淋巴瘤患者的 PFS 可达到 3.1 年,滤泡型淋巴 瘤患者 PFS 可达到 2.4 年),我们认为患者使用比例会进一步上升。对于适应症 类风湿性关节炎(RA),考虑到该领域已有多种 TNF 单抗上市多年,因此预计 CD20 单抗在 RA 患者中的使用比例应较低。 (4)根据欧洲生物类似药市场的发展情况,首个上市的生物类似药能占据 70% 左右的市场份额(按销量)。考虑到国内利妥昔单抗原研药在国内已经使用了 10 年的时间,临床认可度较高,且已经通过医保谈判降价 48%,我们认为复宏汉 霖利妥昔单抗类似药能达到的市场份额可能稍低。因此我们按照 50%的市场份 额进行估计。 请务必阅读正文后免责条款部分 29
30. 证券研究报告 图 33:我国 CD20 单抗市场空间计算 我国淋巴瘤年发病人数(万人) 弥漫性大B细胞淋巴瘤占比 滤泡性淋巴瘤占比 弥漫性大B细胞瘤年发病人数(万人) 滤泡性淋巴瘤年发病人数(万人) 我国人口数量(万人) 我国类风湿性关节炎患病率 我国类风湿性关节炎患者数量(万人) 8.8 35.75% 5.51% 3.15 0.48 138271 0.35% 483.95 弥漫性大B细胞淋巴瘤患者使用CD20单抗的比例(A) 滤泡性淋巴瘤患者使用CD20单抗的比例 类风湿性关节炎患者使用CD20单抗的比例 85% 85% 1.0% 弥漫性大B细胞淋巴瘤患者的治疗疗程数量 6 滤泡性淋巴瘤患者的治疗疗程数量 14 类风湿性关节炎患者的治疗疗程数量 3.33 每个患者每个疗程的用量(mg) 600 每个患者每个疗程的使用量(支)(100mg/支) 6 平均每支注射液价格下降的比例(B) 每支注射液的终端销售价格(元)(100mg规格) 15% 2055.3 弥漫性大B细胞淋巴瘤终端销售额(亿元) 16.8 滤泡性淋巴瘤患者终端销售额(亿元) 6.0 类风湿性关节炎终端销售额(亿元) 16.9 利妥昔单抗终端销售额(亿元) 39.8 资料来源:专家访谈、《Cancer statistics in China》、《中国淋巴瘤亚型分布:国内多中心病 例 10002 例分析》、国海证券研究所 图 34:我国 CD20 单抗市场空间敏感性分析 敏感性分析 NHL患者 使用CD20 单抗的比 例(A) 60% 65% 70% 75% 80% 85% 90% 95% 100% 平均每支100mg注射液价格下降比例(B) 5% 10% 15% 20% 25% 36.9 35.0 33.0 31.1 29.1 38.4 36.4 34.4 32.4 30.3 39.9 37.8 35.7 33.6 31.5 41.4 39.2 37.1 34.9 32.7 42.9 40.7 38.4 36.2 33.9 44.4 42.1 39.8 37.4 35.1 45.9 43.5 41.1 38.7 36.3 47.4 44.9 42.4 40.0 37.5 48.9 46.4 43.8 41.2 38.6 资料来源:专家访谈、《Cancer statistics in China》、《中国淋巴瘤亚型分布:国内多中心病 例 10002 例分析》、国海证券研究所 请务必阅读正文后免责条款部分 30
31. 证券研究报告 图 35:国产复宏汉霖利妥昔单抗类似药上市后销售峰值的测算 我国淋巴瘤年发病人数(万人) 弥漫性大B细胞淋巴瘤占比 滤泡性淋巴瘤占比 弥漫性大B细胞瘤年发病人数(万人) 滤泡性淋巴瘤年发病人数(万人) 我国人口数量(万人) 我国类风湿性关节炎患病率 我国类风湿性关节炎患者数量(万人) 8.8 35.75% 5.51% 3.15 0.48 138271 0.35% 483.95 弥漫性大B细胞淋巴瘤患者使用利妥昔单抗的比例(C) 滤泡性淋巴瘤患者使用利妥昔单抗的比例 类风湿性关节炎患者使用CD20单抗的比例 弥漫性大B细胞淋巴瘤患者的治疗疗程数量 滤泡性淋巴瘤患者的治疗疗程数量 类风湿性关节炎患者的治疗疗程数量 每个患者每个疗程的用量(mg) 每个患者每个疗程的使用量(支)(100mg/支) 85% 85% 1.0% 6 14 3.33 600 6 患者总需求量(万支) 复宏汉霖利妥昔单抗的市场份额(从销量看)(D) 复宏汉霖利妥昔单抗的销量(万支) 每支注射液的终端销售价格(元)(100mg规格) 复宏汉霖的利妥昔单抗注射液降价的比例 228 50% 113.8 2418 80% 复宏汉霖利妥昔单抗终端销售额(亿元) 22.0 资料来源:专家访谈、《Cancer statistics in China》、《中国淋巴瘤亚型分布:国内多中心病 例 10002 例分析》、国海证券研究所 图 36:复宏汉霖利妥昔单抗类似药上市后销售峰值的敏感性分析 敏感性分析 60% 10% 3.7 20% 7.3 复宏汉霖 30% 11.0 利妥昔单 40% 14.6 抗的市场 50% 18.3 份额(从 60% 21.9 销量看) 70% 25.6 (D) 80% 29.3 90% 32.9 100% 36.6 NHL患者使用CD20单抗的比例(C) 65% 70% 75% 80% 85% 90% 3.8 4.0 4.1 4.3 4.4 4.6 7.6 7.9 8.2 8.5 8.8 9.1 11.4 11.9 12.3 12.8 13.2 13.7 15.2 15.8 16.4 17.0 17.6 18.2 19.0 19.8 20.5 21.3 22.0 22.8 22.8 23.7 24.6 25.5 26.4 27.3 26.6 27.7 28.7 29.8 30.8 31.9 30.5 31.6 32.8 34.0 35.2 36.4 34.3 35.6 36.9 38.3 39.6 41.0 38.1 39.6 41.0 42.5 44.0 45.5 95% 4.7 9.4 14.1 18.8 23.5 28.2 32.9 37.6 42.3 47.0 100% 4.8 9.7 14.5 19.4 24.2 29.1 33.9 38.8 43.6 48.5 资料来源:专家访谈、《Cancer statistics in China》、《中国淋巴瘤亚型分布:国内多中心病例 10002 例分析》、国海证券研究所 请务必阅读正文后免责条款部分 31
32. 证券研究报告 5.2、 EGFR:结直肠癌为主要阵地 EGFR(表皮生长因子受体)信号传导路径对肿瘤细胞的增殖、损伤修复、侵袭及 新生血管生成等过程均有重要作用。根据分子的大小,可以把靶向 EGFR 的药 物分成两类,一类是作用于细胞内的小分子酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKI), 另一类是作用于细胞外的单抗。根据临床试验的实际表现,小分子 EGFR-TKI 和大分子 EGFR 单抗获批的适应症种类差别较大。 小分子 EGFR-TKI 主要获批治疗 EGFR 突变的晚期非小细胞肺癌。EGFR 单抗 中只有奈昔木单抗获批用于治疗晚期细胞肺癌,但最新版的 NCCN 临床实践指 南删掉了奈昔木单抗的相关疗法,NCCN 认为在化疗中增加奈昔木单抗之后并 没能给患者带来疗效改善,我们也可以看到,奈昔木单抗目前的销售额较低。其 他上市的 EGFR 单抗有西妥昔单抗、帕尼单抗和尼妥珠单抗,主要获批用于治 疗结直肠癌、鼻咽癌和头颈癌。综上所述,我们认为,从适应症的角度来看,小 分子 EGFR-TKI 和大分子 EGFR 单抗之间没有直接竞争关系。 图 37:针对 EGFR 的已上市大分子和小分子药物情况梳理 类型 药品名称 原研公司 美国上市时间 原研药全球销售额 中国上市时间 西妥昔单抗 (Cetuximab) Imclone 2004年 峰值销售额2014年 18.42亿美元 帕尼单抗 大分子 (Panitumumab) 奈昔木单抗 (Necitumumab) 安进 礼来 2006年 2015年 峰值2016年7.8亿美 元 2017年0.1亿美元 尼妥珠单抗 百泰生物 - - 吉非替尼 (Gefitinib) 阿斯利康 2003年 峰值2013年6.47亿 美元 厄洛替尼 (erlotinib) OSI Pharms 2004年 峰值2013年17.52亿 美元 小分子 埃克替尼 (Icontinib) 阿法替尼 (Afatinib) 奥希替尼 (Osimertinib) 贝达药业 BI 阿斯利康 2013年 2015年 2017年9.55亿美元 资料来源:药智网、FDA、医药魔方、国海证券研究所 2005年 2008年 2007年 2007年 2011年 2017年 2017年 NSCLC 1 1 1 1 1 1 头颈癌 获批适应症 鼻 咽 癌 ( III/IV 期) 结 直 肠 癌 ( KRas野 生 型 ) 胰腺癌 1 1 1 1 1 国内市场目前获批上市的 EGFR 单抗有两种,进口的西妥昔单抗和国产的全人 源化尼妥珠单抗。西妥昔单抗在我国获批用于治疗头颈癌和结直肠癌。2017 年, 西妥昔单抗在我国样本城市医院的销售额为 2.24 亿元,同比增长 18%。参考利 妥昔单抗的放大倍数,我们预计 2017 年西妥昔单抗在我国的销售额约为 4.5 亿 元。 请务必阅读正文后免责条款部分 32
33. 图 38:西妥昔单抗在我国样本城市医院销售情况(亿元) 证券研究报告 资料来源:PDB、国海证券研究所 值得一提的是,我国的百泰生物成功研发出全球首个 EGFR 人源化单抗——尼 妥珠单抗。尼妥珠单抗的获批适应症为鼻咽癌。我国尼妥珠单抗 2017 年 PDB 销售额为 1.62 亿元,我们估计 2017 年尼妥珠单抗在我国的销售额约为 3.2 亿元。 图 39:尼妥珠单抗在我国样本城市医院销售情况(亿元) 资料来源:PDB、国海证券研究所 请务必阅读正文后免责条款部分 33
34. 证券研究报告 我国绝大部分在研的 EGFR 单抗药物都选择转移性结直肠癌作为适应症。其中 研发进展比较快的是张江生物/泰州迈博太科和科伦药业,均已经进入 III 期临床。 图 40:国内针对 EGFR 靶点的单抗药物在研情况梳理 类别 企业名称 通用名 适应症 国产 张江生物/泰州迈博太科 科伦药业 景峰制药 齐鲁制药 桂林三金 佛山安普泽 哈药集团 重组抗EGFR人鼠嵌合单克隆抗体 转移性结直肠癌 重组抗表皮生长因子受体(EGFR)人鼠嵌合单克隆抗转体移性结直肠癌 重组抗EGFR人鼠嵌合单克隆抗体 晚期复发转移性结直肠癌 重组抗EGFR人鼠嵌合单克隆抗体 实体瘤 重组抗EGFR人鼠嵌合单克隆抗体 转移性结直肠癌 西妥昔单抗 转移性结直肠癌 注射用重组抗EGFR人鼠嵌合单克隆抗体 武汉珂美立德(人福医药) 重组人鼠嵌合抗人-EGFR单抗 百泰生物 神州细胞工程 齐鲁制药 天士力(赛伦) 恒康医疗(津曼特) 海南海药(龙瑞药业) 智翔金泰 三生制药(中信国健) 复宏汉霖 先声药业 尼妥珠单抗(全人源) 重组全人源抗人表皮生长因子受体单克隆抗体 重组全人源抗人表皮生长因子受体单克隆抗体 重组抗EGFR全人单克隆抗体(QL1203) 重组全人源抗EGFR单克隆抗体 重组人源化抗表皮生长因子受体单克隆抗体 重组抗EGFR单克隆抗体(LR004) 重组全人源抗EGFR单克隆抗体 重组抗EGFR人鼠嵌合单克隆抗体 重组抗EGFR人源化单克隆抗体 重组全人源抗EGFR单克隆抗体 鼻咽癌 转移性结直肠癌 晚期食管鳞癌 结直肠癌 晚期恶性实体瘤 实体瘤 晚期实体瘤 晚期实体瘤患者 转移性结直肠癌 晚期实体瘤 资料来源:药智网、CDE、相关公司官网、国海证券研究所 报 临床 1 1 1 1 1 1 1 进度 临床 临床 临床 临床 批件 Ⅰ期 Ⅱ期 Ⅲ期 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 报 生产 批准 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 请务必阅读正文后免责条款部分 34
35. 证券研究报告 根据我们的测算,目前西妥昔单抗注射液在 RAS/BRAF 野生型晚期结直肠癌患 者中的使用比例仅有 1.7%。我们认为西妥昔单抗在我国的使用比例较低的原因 主要有以下 2 个:(1)与 PFS 长达 2-3 年的利妥昔单抗相比,西妥昔单抗对患 者生存期改善的程度相对有限。根据西妥昔单抗的临床试验数据结果,西妥昔单 抗对晚期 RAS/BRAF 野生型患者的总生存期的改善仅有 3-4 个月;(2)西妥昔 单抗的价格较高,且没有进入国家医保目录,省份医保目录也仅是曾经进入过西 藏省份。 图 41:西妥昔单抗目前在我国的使用比例计算 我国结直肠癌患者年发病人数(万人) 晚期结直肠癌占比% RAS/BRAF基因突变野生型占比% 可以使用EGFR单抗的患者数量(万人) 2017年 37.63 53.7% 50.10% 10.13 患者使用EGFR单抗的比例 实 际 使 用 EGFR单 抗 的 患 者 数 量 ( 万 人 ) 1.7% 0.17 西妥昔单抗销售价格(元/100mg) 4174.76 每两周使用剂量(500mg/平方米) 500 平均每人的体表面积(平方米) 1.6 平均每个患者每两周使用的剂量 800 平均每个患者的用药周数 16 平均每个患者使用的支数 64 平均每个患者的治疗费用(万元) 26.72 西妥昔单抗的年销售额(亿元) 4.5 资料来源:PDB、《Cancer statistics in China》、《广州市 2015-2016 年 50-74 岁社区人群 大肠癌筛查结果分析》、《A retrospective observational study of clinicopathological features of KRAS, NRAS, BRAF and PIK3CA mutations in Japanese patients with metastatic colorectal cancer》、《中国临床肿瘤学会(CSCO)结直肠癌诊疗指南》、国海证券研究所 请务必阅读正文后免责条款部分 35
36. 证券研究报告 根据我们的测算,针对转移性结直肠癌这个适应症,我国 EGFR 单抗未来的市 场空间可达到约 27 亿元;我们预计我国首个上市的国产 EGFR 单抗,有望未来 在销量的角度占据 40%的市场份额,预计其峰值销售额有望达到 13 亿元。 关键假设: (1)根据《Cancer statistics in China,2015》中的统计,我国每年结直肠癌的 发病人数为 37.63 万人。根据李燕等学者的调查,晚期大肠癌患者的数量占大肠 癌患者总数量的 53.7%。根据中国临床肿瘤学会(CSCO)结直肠癌诊疗指南, EGFR 单抗药物只能用于 RAS 和 BRAF 野生型患者。根据 Akihito Kawazoe 等 学者的调查,亚洲人群中晚期结直肠癌患者属于 RAS 和 BRAF 野生型的占比为 50.10%。因此可以计算出,我国每年可以使用 EGFR 单抗的晚期结直肠癌患者 人数为 10.13 万人。 图 42:可以使用 EGFR 单抗的晚期结直肠癌患者流计算 资料来源:《Cancer statistics in China》、《广州市 2015-2016 年 50-74 岁社区人群大肠癌筛 查结果分析》、《A retrospective observational study of clinicopathological features of KRAS, NRAS, BRAF and PIK3CA mutations in Japanese patients with metastatic colorectal cancer》、国海证券研究所 (2)根据秦悦等学者的调查,我国已经上市的 EGFR 单抗西妥昔单抗的平均治 疗时间为 16 周。 (3)根据中国临床肿瘤学会(CSCO)结直肠癌诊疗指南,西妥昔单抗的治疗 剂量为每两周 500mg/平方米。因此可以推算,平均每人的用药剂量为 800mg/ 每两周,即 8 支西妥昔单抗注射液(100mg/支) (3)根据我们的测算,目前西妥昔单抗注射液在 RAS/BRAF 野生型晚期结直肠 癌患者中的使用比例仅有 1.7%,考虑到未来伴随国产药品上市后价格下降,甚 至有可能通过价格谈判进入医保目录,我们假设未来患者的使用比例可以达到 20%。 请务必阅读正文后免责条款部分 36
37. 证券研究报告 图 43:我国针对 mCRC 的 EGFR 单抗市场空间计算 我国结直肠癌患者年发病人数(万人) 晚期结直肠癌占比% RAS/BRAF基因突变野生型占比% 可以使用EGFR单抗的患者数量(万人) 37.63 53.7% 50.10% 10.13 患者使用EGFR单抗的比例(A) 实际使用EGFR单抗的患者数量(万人) 17.0% 1.72 EGFR单抗价格下降比例%(B) EGFR单抗销售价格(元/100mg) 40% 2504.856 每两周使用剂量(500mg/平方米) 500 平均每人的体表面积(平方米) 1.6 平均每个患者每两周使用的剂量 800 平均每个患者的用药周数 16 平均每个患者使用的支数 64 平均每个患者的治疗费用(万元) 16.03 西妥昔单抗的年销售额(亿元) 27.61 资料来源:《Cancer statistics in China》、《广州市 2015-2016 年 50-74 岁社区人群大肠癌 筛查结果分析》、《A retrospective observational study of clinicopathological features of KRAS, NRAS, BRAF and PIK3CA mutations in Japanese patients with metastatic colorectal cancer》、《中国临床肿瘤学会(CSCO)结直肠癌诊疗指南》、国海证券研究所 图 44:我国针对 mCRC 的 EGFR 单抗市场空间的敏感性分析 敏感性分析 平均每支100mg注射液价格下降比例(B) 10% 20% 30% 40% 50% 60% 70% 80% 90% 2% 4.9 4.3 3.8 3.2 2.7 2.2 1.6 1.1 0.5 可以使用 7% 17.1 15.2 13.3 11.4 9.5 7.6 5.7 3.8 1.9 EGFR单抗 12% 29.2 26.0 22.7 19.5 16.2 13.0 9.7 6.5 3.2 患者使用 17% 41.4 36.8 32.2 27.6 23.0 18.4 13.8 9.2 4.6 EGFR单抗 22% 53.6 47.6 41.7 35.7 29.8 23.8 17.9 11.9 6.0 的比例 27% 65.8 58.5 51.2 43.9 36.5 29.2 21.9 14.6 7.3 (A) 32% 78.0 69.3 60.6 52.0 43.3 34.6 26.0 17.3 8.7 37% 90.1 80.1 70.1 60.1 50.1 40.1 30.0 20.0 10.0 资料来源:国海证券研究所 请务必阅读正文后免责条款部分 37
38. 证券研究报告 图 45:我国首个针对 mCRC 国产 EGFR 单抗上市后销售峰值的测算 我国结直肠癌患者年发病人数(万人) 晚期结直肠癌占比% RAS/BRAF基因突变野生型占比% 可以使用EGFR单抗的患者数量(万人) 37.63 53.7% 50.10% 10.13 患者使用EGFR单抗的比例(A) 实际使用EGFR单抗的患者数量(万人) 17.0% 1.72 首个国产EGFR单抗的市场份额(按销量)(C) 50% 首个国产EGFR单抗价格下降比例%(B) 首个国产EGFR单抗销售价格(元/100mg) 50% 2087.38 每两周使用剂量(500mg/平方米) 500 平均每人的体表面积(平方米) 1.6 平均每个患者每两周使用的剂量 800 平均每个患者的用药周数 16 平均每个患者使用的支数 64 平均每个患者的治疗费用(万元) 13.36 西妥昔单抗的年销售额(亿元) 11.50 资料来源:《Cancer statistics in China》、《广州市 2015-2016 年 50-74 岁社区人群大肠癌 筛查结果分析》、《A retrospective observational study of clinicopathological features of KRAS, NRAS, BRAF and PIK3CA mutations in Japanese patients with metastatic colorectal cancer》、《中国临床肿瘤学会(CSCO)结直肠癌诊疗指南》、国海证券研究所 图 46:我国首个针对 mCRC 国产 EGFR 单抗上市后销售峰值的敏感性分析 敏感性分析 患者使用EGFR单抗的比例(A) 2% 7% 12% 17% 22% 27% 32% 37% 42% 10% 0.3 0.9 1.6 2.3 3.0 3.7 4.3 5.0 5.7 20% 0.5 1.9 3.2 4.6 6.0 7.3 8.7 10.0 11.4 首个国产 30% 0.8 2.8 4.9 6.9 8.9 11.0 13.0 15.0 17.1 EGFR单抗 40% 1.1 3.8 6.5 9.2 11.9 14.6 17.3 20.0 22.7 的市场份 50% 1.4 4.7 8.1 11.5 14.9 18.3 21.7 25.0 28.4 额(按销 60% 1.6 5.7 9.7 13.8 17.9 21.9 26.0 30.0 34.1 量) 70% 1.9 6.6 11.4 16.1 20.8 25.6 30.3 35.1 39.8 (C) 80% 2.2 7.6 13.0 18.4 23.8 29.2 34.6 40.1 45.5 90% 2.4 8.5 14.6 20.7 26.8 32.9 39.0 45.1 51.2 100% 2.7 9.5 16.2 23.0 29.8 36.5 43.3 50.1 56.8 资料来源:国海证券研究所 请务必阅读正文后免责条款部分 38
39. 证券研究报告 5.3、 VEGF:适应症广泛,眼科适应症药物或获批适应 症数量较多的药物取胜 促进血管生成的 VEGF 家族(包括 VEGF-A,VEGF-B 和 PIGF)以及相关的受 体(包括 VEGFR-1 和 VEGFR-2)在病理性血管生成中扮演着关键性作用。因 此,VEGF 家族及相关受体是抗血管生成药物的主要靶点。抗血管生成药物是过 去 20 年最热门的研究领域之一。目前已经获批上市的抗血管生成药物的适应症 也非常广泛。 我们对目前已经在美国和中国获批上市的针对 VEGF 靶点的药物情况进行了梳 理,我们发现目前针对 VEGF 靶点的药物获批的适应症共有 19 种,其中获批药 物数量最多的适应症是肾细胞癌,其次是转移性结直肠癌。 根据分子类型可以把药物分成融合蛋白、单抗和小分子药物三种。融合蛋白药物 包括康柏西普和阿柏西普,主要获批用于治疗眼科适应症。单抗药物包括贝伐珠 单抗、雷珠单抗和雷莫芦单抗,获批适应症既有眼科适应症又有各种实体瘤。获 批药物品种数量最多的是小分子药物,代表药物有索拉非尼、舒尼替尼、乐伐替 尼等。小分子药物主要获批用于治疗各种实体瘤,仅有哌加他尼获批用于治疗眼 科适应症,但该药物销售额较低,类似的,仅有帕纳替尼获批用于治疗血液肿瘤, 该药物的销售额也较低。 从销售潜力来看,在目前已经上市的针对 VEGF 靶点的药物种,大分子药物(融 合蛋白和单抗)的销售潜力远大于小分子药物。销售额较高的药物的特点有 2 种,或者是主要用于眼科适应症,或者是获批实体瘤种类较多。  大分子药物中,实现年销售额最高的是贝伐珠单抗,2017 年原研药销售 额达到 67.29 亿美元,其次是阿柏西普,2017 年原研药销售额达到 63.82 亿美元,再其次是雷珠单抗,峰值销售额为 2014 年的 41.52 亿美元。这 三种药物种,阿柏西普和雷珠单抗均主要用于治疗眼科适应症,而贝伐珠 单抗则获批适应症数量较多,共获批 6 种实体肿瘤适应症。  小分子药物中,实现年销售额最高的是舒尼替尼,原研药峰值销售额为 2012 年的 12.36 亿美元,其次是索拉非尼,原研药 2017 年销售额为 10.10 亿美元。其余小分子药物的年销售额均为超过 10 亿美元。索拉非尼和舒 尼替尼的均获批了 3 种实体肿瘤适应症,其余小分子药物获批适应症种类 均小于 3 个(瑞戈非尼除外,但瑞戈非尼虽获批 3 种适应症,但均为二线 治疗适应症)。 请务必阅读正文后免责条款部分 39
40. 图 47:已获批上市的针对 VEGF 靶点的药物获批适应症情况 证券研究报告 资料来源:FDA、药智网、国海证券研究所 请务必阅读正文后免责条款部分 40
41. 41 请务必阅读正文后免责条款部分 资料来源:药智网、FDA、医药魔方、国海证券研究所 类型 大分子 药品名称 贝伐珠单抗 (Bevacizumab) 雷珠单抗 (Ranibizumab) 阿柏西普 (Aflibercept) 雷莫芦单抗 (Ramucirumab) 原研公司 美国上市 原研药全球 中国上市 时间 销售额 时 间 NSCLC mCRC 罗氏(Genentech) 罗氏(Genentech) /诺华 Regeneron(拜尔) 礼来 2004年 2006年 2011年 2014年 2017年67.29 亿美元 2010年 峰值2014年 41.52亿美元 2012年 2017年63.82 亿美元 2018年 2017年7.58亿 美元 - 非鳞癌 欧洲获批 ( Zaltrap) 贝伐珠单抗治 疗后 恶性胶 质瘤 贝伐珠单抗类似药 ( Bevacizumab-Awwb) 安进 2017年 - - 非鳞癌 康柏西普 ( Conbercept) 索拉非尼 (sorafenib) 卡博替尼 (Cabozantinib) 康弘药业 拜尔 Exelixis 2013年 2005年 2012年 2017年6.18亿 人民币 2017年10.10 亿美元 2017年3.49亿 美元 2013年 2006年 - 瑞戈非尼 (Regorafenib) 拜尔 2012年 2017年3.57亿 美元 2017年 化 疗 和 VEGFR 抑制剂治疗后 小分子 乐伐替尼 (Lenvatinib) 帕唑帕尼 (Pazopanib) 阿帕替尼 (apatinib) 尼达尼布 (Nintedanib) 凡德他尼 (Vandetanib) 哌加他尼 (Pegaptanib) 阿昔替尼(Axitinib) 舒尼替尼 (Sunitinib) 帕纳替尼 (Ponatinib) Eisai 诺华 恒瑞医药 BI 阿斯利康 Eyetech 辉瑞 辉瑞 武田 2015年 2009年 2017年2.92亿 美元 2017年8.08亿 美元 2017年 - 2014年 2014年 2016年6.94亿 美元 2017年 2011年 - - 2004年 - - 2012年 2006年 2012年 2015年4.30亿 美元 2015年 2012年峰值 12.36亿美元 2007年 2017年0.67亿 美元 - 获批适应症 肾细 胞癌 宫颈癌 卵巢上皮、输 卵管或腹膜癌 AMD RVO DME DR 胃腺癌 食管胃交 界腺癌 肝细 胞癌 甲 状 胃 肠 道 间 软 组 织 特 异 性 肺 CML or 腺 癌 质 瘤 肉 瘤 纤 维 化 Ph+ ALL 髓样癌 索拉非 尼治疗 后 伊马替尼和 舒尼替尼治 疗后 髓样癌 图 48:针对 VEGFR 的已上市大分子和小分子药物情况梳理 证券研究报告
42. 证券研究报告 眼科适应症的 VEGF 靶向药物,目前仍以大分子药物为主流。美国 FDA 曾经批 准小分子药物哌加他尼用于治疗湿性黄斑病变,但由于疗效欠佳最终被雷珠单抗 和阿柏西普替代。 国内眼科适应症市场康柏西普市场份额不断上升,有望超越雷珠单抗成为国内 AMD 市场市场份额最高的药物。国内市场目前上市的主要用于眼科适应症的药 物有雷珠单抗、康柏西普和阿柏西普,其中阿柏西普是 2018 年刚上市,目前还 尚不能看到样本医院的销售数据。康柏西普自 2013 年上市以来,销售额增长迅 速,2017 年销售额已经达到 6.18 亿人民币,2014-2017 年样本医院销售额 CAGR 为 103%。康柏西普的市场份额也迅速增加,从 2014 年的 8.5%增长到 2018Q1 的 45.3%。 图 49:康柏西普历史销售额 图 50:国内雷珠单抗和康柏西普的竞争格局 资料来源:Wind、康弘药业年报、国海证券研究所 资料来源:PDB、国海证券研究所 图 51:康柏西普和雷珠单抗样本医院销售额 资料来源:PDB、国海证券研究所 请务必阅读正文后免责条款部分 42
43. 证券研究报告 进入国家医保目录后,康柏西普的“以价换量”效果比雷珠单抗更加明显。  2017 年,雷珠单抗和康柏西普均通过谈判降价进入国家医保目录。降价前, 相同规格药物,雷珠单抗比康柏西普价格高 45%(2014 年),虽然 2016 年 诺华自发的把雷珠单抗的价格下调 27%,但价格仍然比康柏西普高 6%。 2017 年进入国家医保目录后,二者价格较为接近。  2017 年和 2018 年第一季度的销售额增长在一定程度上反映了进入国家医 保目录之后的放量效应。通过对比雷珠单抗和康柏西普在 2017 年和 2018 年 Q1 的同比增速,可以发现雷珠单抗以价换量效果较差,而康柏西普放量 效果明显,2017 年全年和 2018Q1 同比增速分别达到 34.6%和 30.8%。 图 52:进入医保目录后雷珠单抗和康柏西普价格下降情况 资料来源:药智网、国海证券研究所 图 53:进入医保目录后雷珠单抗和康柏西普销售额增速对比 资料来源:PDB、国海证券研究所 请务必阅读正文后免责条款部分 43
44. 证券研究报告 国内正在研发针对 VEGF 靶点且主要针对眼科适应症的药物的企业数量相对不 多,康弘药业先发优势和主导优势明显。除康弘药业外,目前已经进入临床申报 阶段的企业有 8 家,其中已经进入临床 I 期的企业仅有华博生物、齐鲁制药和东 曜药业,这些企业申报的适应症也仅局限在湿性黄斑病变上。再来看康弘药业, 康弘药业的康柏西普 2013 年便在中国获批上市,目前获批的适应症有 2 个(湿 性黄斑病变和病理近视性脉络膜新生血管疾病),在研适应症有 5 个,其中糖尿 病所致黄斑水肿已经报批,视网膜分支/中央静脉阻塞所致黄斑水肿病变 (BRVO/CRVO)均已经进入临床 III 期。从在研情况来看,康弘药业的康柏西 普在我国国产眼科用 VEGF 靶点药物领域具备明显的先发优势,而且其它在研 企业仍需要较长的时间才能有产品上市与之形成竞争。 图 54:国内眼科适应症 VEGF 药物研发情况 企业名称 康弘药业 华海药业(华博生物) 齐鲁制药 东曜药业 齐鲁制药 信达生物 思坦维生物 神州细胞工程 天津杰科 通用名 适应症 老年湿性黄斑变性(息肉状脉络膜血管病变IV期进 行中) 康柏西普 病理近视性脉络膜新生血管(CNV) 糖尿病所致黄斑水肿(DME) 视网膜分支静脉阻塞所致黄斑水肿病变(BRVO) 视网膜中央静脉阻塞所致黄斑水肿病变(CRVO) 极低视力湿性黄斑 KH906滴眼液 新生血管性角膜炎 重组人血管内皮生长因子受体-抗体融合蛋白眼用注射液 湿性年龄相关性黄斑变性 重组抗VEGF人源化单克隆抗体Fab注射液(QL1205) 湿性年龄相关性黄斑变性 TAB014单抗注射液 湿性(新生血管性)年龄相关性黄斑变性(AMD) 重组人血管内皮生长因子受体-抗体融合蛋白注射液 重组人血管内皮生长因子受体-抗体-人补体受体1融合蛋白注射液 hPV19单克隆抗体眼用注射液 重组人源化抗VEGF单克隆抗体眼用注射液 重组抗VEGF人源化单克隆抗体Fab片段注射液 进度 报 临床 临床 临床 临床 临床 批件 Ⅰ期 Ⅱ期 Ⅲ期 报 生产 批准 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 资料来源:药智网、CDE、相关公司官网、国海证券研究所 请务必阅读正文后免责条款部分 44
45. 证券研究报告 根据我们的测算,目前康柏西普在我国湿性黄斑病变和病理近视性脉络膜新生 血管疾病患者中的使用比例极低,仅有 0.3%。随着未来康柏西普学术推广的加 强和患者认知度的提高,我们认为康柏西普的使用比例会持续提升。 注:(1)每支注射液的销售价格采用 2017 年 PDB 数据统计出的平均销售价格。(2)康柏西 普 2017 年销售规模根据 PDB 数据放大约 3 倍计算。 图 55:康柏西普目前在我国的使用比例计算 湿性年龄相关性黄斑病变患病率 我国50岁以上人口数(万人) 我国湿性年龄相关性黄斑病变患病人数(万人) 2017年 0.5% 43581 218 病理性近视患者发生的脉络膜新生血管(mCNV)病变的比率 我国40岁以上人群病理性近视的患病率 我国40岁以上人群数量(万人) 我国继发于病理性近视的脉络膜新生血管(mCNV)病变患者人数(万人) 8.00% 6.00% 67138 322 合计-康柏西普适应症患者数量(万人) 540.17 患者使用康柏西普的比例 实际使用康柏西普的患者数量(万人) 0.26% 1.40 康柏西普销售价格(元/支) 平均每个患者使用数量(支) 平均每个患者的治疗费用(万元) 6383 7.5 4.79 康柏西普的终端年销售额(亿元) 6.71 资料来源:PDB、Wind、《IDF DIABETES ATLAS》、《病理性近视脉络膜新生血管发病机制 的研究进展》、《糖尿病视网膜病变防治专家共识》、《北京城乡人群视网膜静脉阻塞患病情 况调查》、《长沙市机关人员年龄相关性黄斑变性患病率调查》、国海证券研究所 请务必阅读正文后免责条款部分 45
46. 证券研究报告 根据我们的测算,针对眼科适应症(包括湿性年龄相关黄斑病变、病理近视性 脉络膜新生血管疾病、糖尿病黄斑病变、视网膜静脉阻塞),我国康柏西普未来 的市场空间可达到约 142 亿元。康柏西普销售额的增长主要来自于:(1)眼科 适应症数量的增加;(2)患者认知率和使用比例的提升。 关键假设: (1)根据我国学者的流调统计,我国各地的年龄相关性黄斑病变(AMD)在 50 岁以上人口中的患病率为 4.8%~15.5%,其中湿性黄斑病变患者的占比为 4%~16%,由此可以计算出,我国湿性年龄相关性黄斑病变患病人数约 218 万 人。同理,根据我国学者的流调数据,可以计算出我国继发于病理性近视的脉络 膜新生血管(mCNV)病变患者人数为 322 万人,糖尿病黄斑病变患者人数约 2783 万人,我国视网膜静脉阻塞患者人数约 681 万人。因此,通过我们的测算, 我国康柏西普适应症患者数量可以达到 4004 万人。 图 56:可以使用康柏西普的眼科疾病患者流计算 资料来源:Wind、《IDF DIABETES ATLAS》、《病理性近视脉络膜新生血管发病机制的研究 进展》、《糖尿病视网膜病变防治专家共识》、《北京城乡人群视网膜静脉阻塞患病情况调查》、 《长沙市机关人员年龄相关性黄斑变性患病率调查》、国海证券研究所 (2)根据康柏西普说明书,康柏西普的推荐用药方案为初始 3 个月,每个月玻 璃体腔内给药 1 次,之后每 3 个月玻璃体腔内给药 1 次或者根据患者的视力和 影像学结果按需给药。每次的使用剂量为 0.5mg。 (3)目前市场上销售的康柏西普注射液的规格只有 10mg/ml,0.2ml/支。虽然 一支注射液的剂量是患者每次使用剂量的 4 倍,但是由于康柏西普注射液只能一 次性使用,因此患者每次使用时需要使用 1 支,或者 2-4 个患者共同使用一支注 射液。在我们的推算中,我们假设患者每次单独使用 1 支注射液。 请务必阅读正文后免责条款部分 46
47. 证券研究报告 (4)根据对相关眼科医生的访谈,平均每个患者使用的注射液数量约为 7.5 支。 (5)根据我们的测算,目前康柏西普在我国湿性黄斑病变和病理近视性脉络膜 新生血管疾病患者中的使用比例仅有 0.3%,考虑到康柏西普已经通过价格谈判 进入医保目录,且康柏西普在我国上市时间仅有 4 年多,学术推广程度有待进一 步加强,我们假设未来患者的使用比例可以达到 1%。 图 57:我国康柏西普市场空间计算 湿性年龄相关性黄斑病变患病率 我国50岁以上人口数(万人) 我国湿性年龄相关性黄斑病变患病人数(万人) 0.5% 43581 218 病理性近视患者发生的脉络膜新生血管(mCNV)病变的比率 我国40岁以上人群病理性近视的患病率 我国40岁以上人口数量(万人) 我国继发于病理性近视的脉络膜新生血管(mCNV)病变患者人数(万人) 8.00% 6.00% 67138 322 我国糖尿病患者人数(万人) 糖尿病患者发生视网膜病变的比例 我国糖尿病黄斑病变患者人数(万人) 12100 23.0% 2783 我国40岁以上人口数量(万人) 我国40岁以上人口视网膜静脉阻塞(RVO)患病率 我国视网膜静脉阻塞患者人数(万人) 52382 1.3% 681 合计-康柏西普适应症患者数量(万人) 4004 患者使用康柏西普的比例(A) 实际使用康柏西普的患者数量(万人) 1.0% 40 康柏西普价格相对于最新进入医保价格下降的比例(B) 康柏西普销售价格(元/支) 平均每个患者使用数量(支) 平均每个患者的治疗费用(万元) 15% 4718 7.5 3.54 康柏西普的终端年销售额(亿元) 141.67 资料来源:Wind、《IDF DIABETES ATLAS》、《病理性近视脉络膜新生血管发病机制的研究 进展》、《糖尿病视网膜病变防治专家共识》、《北京城乡人群视网膜静脉阻塞患病情况调查》、 《长沙市机关人员年龄相关性黄斑变性患病率调查》、国海证券研究所 图 58:我国康柏西普市场空间的敏感性分析 敏感性分析 患者使用 康柏西普 的比例 (A) 0.2% 0.4% 0.6% 0.8% 1.0% 1.2% 1.4% 1.6% 0% 33.3 66.7 100.0 133.3 166.7 200.0 233.3 266.7 5% 31.7 63.3 95.0 126.7 158.3 190.0 221.7 253.3 平均每支注射液价格下降比例(B) 10% 15% 20% 25% 30.0 28.3 26.7 25.0 60.0 56.7 53.3 50.0 90.0 85.0 80.0 75.0 120.0 113.3 106.7 100.0 150.0 141.7 133.3 125.0 180.0 170.0 160.0 150.0 210.0 198.3 186.7 175.0 240.0 226.7 213.3 200.0 30% 23.3 46.7 70.0 93.3 116.7 140.0 163.3 186.7 资料来源:国海证券研究所 35% 21.7 43.3 65.0 86.7 108.3 130.0 151.7 173.3 40% 20.0 40.0 60.0 80.0 100.0 120.0 140.0 160.0 请务必阅读正文后免责条款部分 47
48. 证券研究报告 对实体肿瘤适应症,VEGF 药物最大的作用在于能够给驱动基因阴性的患者带 来益处。不同于化疗或其它靶向药物是作用于肿瘤细胞本身,VEGF 药物是作用 于肿瘤微环境,可以使现有肿瘤血管退化,同时抑制肿瘤新血管的生成。以贝伐 珠单抗为例,贝伐珠单抗联合化疗可以为无驱动基因的晚期非鳞非小细胞肺癌 的患者带来显著生存获益,而对于有明确驱动基因的患者,贝伐珠单抗可以使 其疗效在原有靶向治疗的基础上进一步提高。由于血管生成伴随肿瘤生长的整个 过程,因此抗血管生成药物宜尽早(一线)、持续使用。 图 59:抗血管生成药物宜尽早(一线)、持续使用 资料来源:《晚期非小细胞肺癌抗血管生成药物治疗中国呼吸领域专家共识》、国海证券研究所 对于实体肿瘤适应症,国内目前上市的针对 VEGF 靶点的大分子药物只有贝伐 珠单抗(2010 年)。由先声药业研发并于 2005 年获批上市的重组人血管内皮抑 制素,也属于抗血管生成药物,但属于广谱抗血管生成药物。而且目前重组人血 管内皮抑制素获批适应症仅有晚期非小细胞肺癌,且临床疗效比贝伐珠单抗差。 我们认为重组人血管内皮抑制素仅能靠价格优势(年治疗费用约 2.6 万且进入国 家医保)占据部分低端市场的份额,而不会成为市场主导,故此处不展开讨论。 对于实体肿瘤适应症,国内目前上市的针对 VEGF 靶点的小分子药物有索拉非 尼(2006 年)、舒尼替尼(2007 年)、阿帕替尼(2014 年)、阿昔替尼(2015 年)、瑞格菲尼(2017 年)、帕唑帕尼(2017 年)和尼达尼布(2017 年)。从目 前样本医院的销售情况来看,进入国家医保目录的贝伐珠单抗、阿帕替尼和索 拉非尼销售情况较好。阿帕替尼是近 3 年来国内 VEGF 靶点药物(针对实体肿 瘤)市场快速增长的主要驱动因素。 请务必阅读正文后免责条款部分 48
49. 图 60:国内上市 VEGF 靶点药物 2017 年样本医院销售情况 证券研究报告 资料来源:PDB、药智网、国海证券研究所 注:PDB 中没有尼达尼布的销售数据。 图 61:国内上市主要针对实体瘤的 VEGF 靶点药物 2012-2017 年销售情况 资料来源:PDB、国海证券研究所 注:单位为百万元,瑞戈非尼和帕唑帕尼 2017 年刚 上市,金额较小,故未纳入该图中。 请务必阅读正文后免责条款部分 49
50. 证券研究报告 2017 年贝伐珠单抗通过价格谈判进入国家医保目录,价格下降幅度较大,销售 单价从 2016 年的平均中标价 5246 元/瓶,下降到 1998 元/瓶(均针对 100mg 的规格),降幅达 62%。虽然降幅颇高,但进入医保目录后以价换量效果甚好, 2018 年 Q1 销售额同比增速达到 50%。 图 62:进入医保目录后贝伐珠单抗价格下降情况(元) 资料来源:药智网、国海证券研究所 图 63:我国样本医院贝伐珠单抗销售额增速 资料来源:PDB、国海证券研究所 请务必阅读正文后免责条款部分 50
51. 证券研究报告 国内针对 VEGF 靶点且主要针对实体肿瘤适应症的在研产品中,在研厂家数量 较多的是贝伐珠单抗类似药和雷莫芦单抗类似药,其中贝伐珠单抗类似药是在 研企业数量最多,且进展相对更快的。在研的贝伐珠单抗类似药中,研发进展最 快的企业是齐鲁制药的贝伐珠单抗的 NSCLC 的适应症。对于国内在研的贝伐珠 单抗,针对的适应症主要是 NSCLC 和结直肠癌。对于雷莫芦单抗类似药,国内 研发进展较慢,最快的是长春金赛,目前已经进入了 I 期临床。 图 64:国内实体瘤适应症 VEGF 靶点药物研发情况 企业名称 齐鲁制药 复星医药(复宏汉霖) 绿叶制药(博安生物) 东曜药业 贝达药业(天广实) 恒瑞医药 中国生物制药(正大天晴) 百奥泰 信达生物 嘉和生物 康弘药业 思坦维生物 神州细胞工程 百泰生物 泰康生物 先声药业 华兰生物(华兰基因工程) 三生制药 复旦张江 海南海药(龙瑞药业) 康岱生物医药 北京绿竹生物 浙江特瑞思 江苏奥赛康 桂林三金 喜康生物 华北制药 长春金赛 复星医药(复宏汉霖) 中国生物制药(正大天晴) 科伦药业(科伦博泰生物) 荣昌生物 步长制药(步长神州) 百泰生物 东瑞制药(康融东方) 通用名 重组抗VEGF人源化单克隆抗体注射液 重组抗VEGF人源化单克隆抗体注射液 重组抗VEGF人源化单克隆抗体注射液 重组抗VEGF人源化单克隆抗体注射液(LY01008) TAB008单抗注射液 重组抗人血管内皮生长因子人源化单克隆抗体注射液(MIL60) 贝伐珠单抗注射液 贝伐珠单抗注射液(TQ-B2302) 重组人源化抗VEGF单克隆抗体注射液(BAT1706) 重组人源化抗VEGF单克隆抗体注射液 重组抗VEGF人源化单克隆抗体注射液(IBI305) 重组抗血管内皮生长因子人源化单克隆抗体注射液(GB222) 重组人血管内皮生长因子受体-抗体融合蛋白注射液 hPV19单克隆抗体注射液 重组人源化抗VEGF单克隆抗体注射液(SCT510) 重组人源化抗VEGF单克隆抗体注射液(JY028) 重组抗VEGF人源化单克隆抗体注射液(TK001) 注射用人源化抗VEGF单克隆抗体 重组抗血管内皮生长因子(VEGF)单抗注射液 重组抗VEGF人源化单克隆抗体注射液 重组抗VEGF人源化单克隆抗体注射液 重组人源化抗VEGF单克隆抗体注射液 重组人源化抗VEGF单克隆抗体注射液 人源化抗VEGF单抗注射液 重组人源化抗VEGF单克隆抗体注射液 重组抗VEGF人源化单克隆抗体注射液 重组抗VEGF人源化单克隆抗体注射液 重组人源化抗VEGF单克隆抗体注射液 重组抗人血管内皮生长因子单克隆抗体 金妥昔单抗注射液 重组抗VEGFR2全人单克隆抗体注射液 雷莫芦单抗(VEGFR2) 重组抗VEGFR2全人源单克隆抗体注射液 RC28-E注射液(VEGFR和FGFR双靶标融合蛋白) 注射用重组抗血管内皮细胞生长因子受体2全人单抗 重组抗VEGFR2全人源单克隆抗体(JY025)注射液 AK109注射液(VEGFR2全人源单克隆抗体) 适应症 非鳞状非小细胞肺癌 结直肠癌 转移性结直肠癌 非小细胞肺癌 非小细胞肺癌 结直肠癌 晚期或复发性非鳞状细胞、非小细胞肺癌 非鳞非小细胞肺癌 转移性结直肠癌 非鳞非小细胞肺癌 转移性结直肠癌 非鳞非小细胞肺癌 非鳞状非小细胞肺癌 非鳞状非小细胞癌 非小细胞肺癌 转移性结直肠癌 晚期恶性实体瘤 NSCLC 新生血管性(湿性)年龄相关性黄斑变性(AMD) 转移性结直肠癌 转移性结直肠癌、非小细胞肺癌 转移性结直肠癌、头颈癌 晚期复发转移性实体瘤患 报 临床 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 进度 临床 临床 临床 临床 批件 Ⅰ期 Ⅱ期 Ⅲ期 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 报 生产 1 批准 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 资料来源:药智网、CDE、相关公司官网、国海证券研究所 通用名 贝伐珠 贝伐珠 贝伐珠 贝伐珠 贝伐珠 贝伐珠 贝伐珠 贝伐珠 贝伐珠 贝伐珠 贝伐珠 贝伐珠 贝伐珠 贝伐珠 — 贝伐珠 贝伐珠 赛伐珠 贝伐珠 贝伐珠 贝伐珠 贝伐珠 贝伐珠 贝伐珠 雷莫芦 雷莫芦 雷莫芦 雷莫芦 雷莫芦 请务必阅读正文后免责条款部分 51
52. 证券研究报告 贝伐珠单抗在我国获批的适应症为转移性结直肠癌和晚期、转移性或复发性非 小细胞肺癌。根据我们的测算,目前贝伐珠单抗在 VEGF 阳性的转移性结直肠 癌和晚期、转移性或复发性非小细胞肺癌患者中的使用比例仅为 4%。随着 2017 年贝伐珠单抗降价 62%进入国家医保目录,再加上未来 1-2 年国产贝伐珠单抗 类似药市场的扩大,预计未来患者对贝伐珠单抗的应用比例将会进一步提高。 注:(1)每支注射液的销售价格采用 2017 年 PDB 数据统计出的平均销售价格。(2)贝伐珠 单抗 2017 年销售规模根据 PDB 数据放大 2.5 倍计算。(3)根据中国临床肿瘤学会(CSCO) 结直肠癌诊疗指南,贝伐珠单抗与化疗药物联合用药的时间最多不能超过 6 个周期,随后采 用贝伐珠单抗维持治疗,考虑到在进医保降价之前贝伐珠单抗价格昂贵,因此假设每个患者 的用药周期只有 6 个周期。 图 65:贝伐珠单抗目前在我国的使用比例计算 我国结直肠癌患者年发病人数(万人) 晚期结直肠癌占比% 我国晚期结直肠癌患者数量(万人) 2017年 37.63 53.7% 20.22 我国肺癌患者年发病人数(万人) 我国晚期(IV期)肺癌占比% 非小细胞肺癌占肺癌患者的比例% 我国非鳞状肺癌占比% 我国晚期非鳞非小细胞肺癌患者数量(万人) 73.33 35% 85% 70% 15.27 合计-贝伐珠单抗适应症患者数量(万人) 35.49 患者使用贝伐珠单抗的比例 实际使用贝伐珠单抗的患者数量(万人) 3.9% 1.38 贝伐珠单抗销售价格(元/100mg) 3455 平均每周使用剂量(mg/kg) 平均每人的体重(kg) 平均每个周期(3周)使用的剂量(mg) 平均每个患者每个周期使用的支数 平均每个患者的用药周期数 平均每个患者使用的支数 2.5 65 487.5 5 6 30.0 平均每个患者的治疗费用(万元) 10.37 贝伐珠单抗的年销售额(亿元) 14.33 资料来源:PDB、《Cancer statistics in China》、《广州市 2015-2016 年 50-74 岁社区人群 大肠癌筛查结果分析》、《晚期非小细胞肺癌预后相关因素分析》、《鳞状非小细胞肺癌的病 理特征和治疗药物研究进展》、《中国临床肿瘤学会(CSCO)结直肠癌诊疗指南》、国海证 券研究所 请务必阅读正文后免责条款部分 52
53. 证券研究报告 根据我们的测算,针对转移性结直肠癌和晚期、转移性或复发性非小细胞肺癌 这两个适应症,我国贝伐珠单抗未来的市场空间可达到约 36 亿元;我们预计我 国首个上市的国产贝伐珠单抗,有望未来在销量的角度占据 40%的市场份额, 预计其峰值销售额有望达到约 14 亿元。 关键假设: (1)根据《Cancer statistics in China,2015》中的统计,我国每年结直肠癌的 发病人数为 37.63 万人,我国每年肺癌的发病人数为 73.33 万人。根据李燕等学 者的调查,晚期大肠癌患者的数量占大肠癌患者总数量的 53.7%,由此计算我 国晚期结直肠癌患者数量约为 20 万人。根据我国学者的调查,以我国肺癌患者 为基数计算,我国晚期肺癌占比约为 35%,非小细胞肺癌占比约为 85%,非鳞 状肺癌占比约为 70%,由此计算我国晚期非鳞状非小细胞肺癌患者数量约为 15 万人。因此,我国贝伐珠单抗适应症的患者人数总计约 35 万人。 图 66:贝伐珠单抗适应症患者流计算 资料来源:《Cancer statistics in China》、《广州市 2015-2016 年 50-74 岁社区人群大肠癌 筛查结果分析》、《晚期非小细胞肺癌预后相关因素分析》、《鳞状非小细胞肺癌的病理特征 和治疗药物研究进展》、国海证券研究所 (2)根据我国专家撰写的晚期非小细胞肺癌和结直肠癌的治疗指南文件,贝伐 珠单抗的推荐治疗剂量为 7.5mg/kg,每三周一次,建议贝伐珠单抗治疗直至疾 病进展或出现不可耐受的毒性为止。根据我国学者进行的临床试验或观察,贝伐 珠单抗联合化疗(对转移性结直肠癌和晚期、转移性或复发性非小细胞肺癌)的 PFS 为 9~10 个月贝伐珠单抗联合化疗治疗晚期结直肠癌的疗效观察。随着贝伐 珠单抗大幅降价并进入医保,贝伐珠单抗可及性大大增强,我们认为未来贝伐珠 单抗的用药周期会延长。根据指南的推荐,贝伐珠单抗应当用到疾病发生进展为 止,因此我们认为,将来贝伐珠单抗的用药周期可以达到 9 个月(12 个周期)。 (3)与西方人群相比,亚裔人群从抗血管生成的治疗中获益更多,我们认为这 也是未来促进贝伐珠单抗使用比例提高、使用周期延长的重要因素。全球多中 心的 IV 期 SAiL 研究,入组了 198 例中国患者,中国亚组的中位 OS 为 18.5 个 月(全球人群中位 OS 为 14.6 个月),中位至疾病进展时间(TTP)为 8.8 个月 (全球人群中位 TTP 为 7.8 个月),均优于全球人群。 请务必阅读正文后免责条款部分 53
54. 证券研究报告 (4)根据我们的测算,目前贝伐珠单抗在 VEGF 阳性的转移性结直肠癌和晚期、 转移性或复发性非小细胞肺癌患者中的使用比例仅为 4%。随着 2017 年贝伐珠 单抗降价 62%进入国家医保目录,再加上未来 1-2 年国产贝伐珠单抗类似药市 场的扩大,我们假设未来患者的使用比例可以上升到 10%。 图 67:我国贝伐珠单抗市场空间计算 我国结直肠癌患者年发病人数(万人) 晚期结直肠癌占比% 我国晚期结直肠癌患者数量(万人) 37.63 53.7% 20.22 我国肺癌患者年发病人数(万人) 我国晚期(IV期)肺癌占比% 非小细胞肺癌占肺癌患者的比例% 我国非鳞状肺癌占比% 我国晚期非鳞非小细胞肺癌患者数量(万人) 73.33 35% 85% 70% 15.27 合计-贝伐珠单抗适应症患者数量(万人) 35.49 患者使用贝伐珠单抗的比例(A) 实际使用贝伐珠单抗的患者数量(万人) 10.0% 3.55 平均每个患者每个周期使用的支数 5 平均每个患者的用药周期数 12 平均每个患者使用的支数 60 进入医保后价格(元/支) 未来平均价格持续下降比例%(B) 平均每个患者的治疗费用(万元) 1998 15% 10.2 贝伐珠单抗的年销售额(亿元) 36.17 资料来源:《Cancer statistics in China》、《广州市 2015-2016 年 50-74 岁社区人群大肠癌 筛查结果分析》、《晚期非小细胞肺癌预后相关因素分析》、《鳞状非小细胞肺癌的病理特征 和治疗药物研究进展》、《中国临床肿瘤学会(CSCO)结直肠癌诊疗指南》、国海证券研究 所 图 68:我国贝伐珠单抗市场空间的敏感性分析 敏感性分析 36.17 4% 适应症患 6% 者使用贝 8% 伐珠单抗 10% 的比例 12% (A) 14% 16% 18% 平均每支注射液价格下降比例(B) 0% 5% 10% 15% 20% 25% 30% 35% 40% 17.0 16.2 15.3 14.5 13.6 12.8 11.9 11.1 10.2 25.5 24.3 23.0 21.7 20.4 19.1 17.9 16.6 15.3 34.0 32.3 30.6 28.9 27.2 25.5 23.8 22.1 20.4 42.5 40.4 38.3 36.2 34.0 31.9 29.8 27.7 25.5 51.1 48.5 46.0 43.4 40.8 38.3 35.7 33.2 30.6 59.6 56.6 53.6 50.6 47.7 44.7 41.7 38.7 35.7 68.1 64.7 61.3 57.9 54.5 51.1 47.7 44.3 40.8 76.6 72.8 68.9 65.1 61.3 57.4 53.6 49.8 46.0 资料来源:国海证券研究所 请务必阅读正文后免责条款部分 54
55. 证券研究报告 图 69:我国首个国产贝伐珠单抗上市后销售峰值的测算 合计-贝伐珠单抗适应症患者数量(万人) 35.49 患者使用贝伐珠单抗的比例(A) 实际使用贝伐珠单抗的患者数量(万人) 10.0% 3.55 首个国产贝伐珠单抗类似药的市场份额(按销量)(C) 40% 首个国产贝伐珠单抗类似药治疗费用下降比例%(B) 首个国产贝伐珠单抗类似药平均每个患者的治疗费用(万元) 20% 9.59 首个国产贝伐珠单抗类似药的年销售额(亿元) 13.62 资料来源:《Cancer statistics in China》、《广州市 2015-2016 年 50-74 岁社区人群大肠癌 筛查结果分析》、《晚期非小细胞肺癌预后相关因素分析》、《鳞状非小细胞肺癌的病理特征 和治疗药物研究进展》、《中国临床肿瘤学会(CSCO)结直肠癌诊疗指南》、国海证券研究 所 图 70:我国首个国产贝伐珠单抗上市后销售峰值的敏感性分析 敏感性分析 4% 6% 10% 1.4 2.0 首个国产 20% 2.7 4.1 贝伐珠单 30% 4.1 6.1 抗类似药 40% 5.4 8.2 的市场份 50% 6.8 10.2 额(按销 60% 8.2 12.3 量) 70% 9.5 14.3 (C) 80% 10.9 16.3 90% 12.3 18.4 100% 13.6 20.4 患者使用贝伐珠单抗的比例(A) 8% 10% 12% 14% 16% 18% 20% 2.7 3.4 4.1 4.8 5.4 6.1 6.8 5.4 6.8 8.2 9.5 10.9 12.3 13.6 8.2 10.2 12.3 14.3 16.3 18.4 20.4 10.9 13.6 16.3 19.1 21.8 24.5 27.2 13.6 17.0 20.4 23.8 27.2 30.6 34.0 16.3 20.4 24.5 28.6 32.7 36.8 40.8 19.1 23.8 28.6 33.4 38.1 42.9 47.7 21.8 27.2 32.7 38.1 43.6 49.0 54.5 24.5 30.6 36.8 42.9 49.0 55.1 61.3 27.2 34.0 40.8 47.7 54.5 61.3 68.1 资料来源:国海证券研究所 请务必阅读正文后免责条款部分 55
56. 证券研究报告 5.4、 HER2:乳腺癌和胃腺癌是主要适应症 HER2 属于 HER/erbB 家族,HER2 蛋白介导的信号转导路径主要有 Ras/Raf/ 分裂素活化蛋白激酶途径、磷脂酰肌醇 3-激酶/蛋白激酶 B 途径、信号转导及转 录激活途径和磷酸酯酶 C 通道等,参与细胞的增殖、凋亡调控、血管和淋巴管 新生等生物学功能。已知乳腺癌、胃癌细胞的 HER2 异常扩增和/或过表达,可 导致肿瘤细胞内信号通路的异常活化,与肿瘤发生发展和侵袭转移有关。HER2 状态是曲妥珠单抗治疗晚期胃癌和晚期乳腺癌的疗效预测标志物。 曲妥珠单抗是目前价值最高的 HER2 靶向药物。从以下 2 个方面可以看出:  目前 FDA 和 CFDA 批准的用于治疗 HER2 异常扩增和/或过表达肿瘤的药 物一共有 7 种(大分子药物有 4 种,小分子药物有 3 种)其中仅有曲妥珠 单抗积及其类似药被批准用于胃癌和胃食管结合部腺癌的治疗,其余药物均 仅批准用于治疗乳腺癌。  除今年在中国新上市的吡咯替尼外,曲妥珠单抗是绝对的一线用药,其它药 物的适应症均为曲妥珠单抗治疗后仍进展或者与曲妥珠单抗联合用药。 从疗效上看,曲妥珠单抗+帕托珠单抗+化疗的联合用药为一线治疗疗效最优; 拉帕替尼和 ADO-恩星曲妥珠单抗均用于二线治疗,ADO-恩星曲妥珠单抗的疗 效优于拉帕替尼。根据 FDA 的 Label 文件,我们可以看到:  一线治疗中,曲妥珠单抗+化疗联合与单纯化疗相比,可以使患者的 TTP(疾 病进展时间)延长约 3 个月,而曲妥珠单抗+帕托珠单抗+化疗的联合疗法 要比曲妥珠单抗+化疗的联合疗法 PFS 延长约 6 个月。  二线治疗中,与单纯化疗相比,拉帕替尼+化疗联合用药可以使患者的 TTP (疾病进展时间)延长约 2 个月  ,而与拉帕替尼+化疗联合疗法相比,ADO-恩星曲妥珠单抗可以使患者的 PFS 再延长约 3 个月。 注:ADO-恩星曲妥珠单抗又翻译成曲妥珠单抗-美登素。 请务必阅读正文后免责条款部分 56
57. 证券研究报告 图 71:针对 HER2 的已上市大分子和小分子药物情况梳理(FDA 和 CFDA) 类型 药品名称 原研公司 美国上市时间 原研药全球销售额 中国上市时间 获批适应症 乳腺癌 胃癌 大分子 曲妥珠单抗 (Trastuzumab) 帕妥珠单抗 (Pertuzumab) ADO-恩星曲妥珠单抗 (Ado-Trastuzumab Emtansine) 曲妥珠单抗类似药(TrastuzumabDkst) 小分子 拉帕替尼 (Lapatinib) 来那替尼 (Neratinib) Genentech(罗氏) Genentech(罗氏) Genentech(罗氏) Mylan 诺华(GSK) Puma Biotech 1998年 2012年 2013年 2017年 2007年 2017年 2017年70.57亿美元 2017年20.09亿美元 2017年9.20亿美元 峰值销售额2012年 3.05亿美元 2017年0.26亿美元 2003年 与曲妥珠单抗 和化疗联用 曲妥珠单抗治 疗后用药 2013年 接受过化疗和曲 妥珠单抗治疗后 仍然进展 曲妥珠单抗治疗 后用药 吡咯替尼(Pyrotinib) 恒瑞医药 - - 2018年 胃食管结 合部腺癌 资料来源:药智网、FDA、医药魔方、国海证券研究所 注:拉帕替尼还可用于治疗激素受体阳性的绝经后女性乳腺癌患者。 曲妥珠单抗目前在我国医药终端市场销售规模在 20 亿元以上。目前在我国获批 上市的 HER2 靶向药物有曲妥珠单抗(2003 年)、拉帕替尼(2007 年)、和吡 咯替尼(2018 年)。曲妥珠单抗在我国已经有 15 年的上市历史,销售额持续增 长,2017 年样本医院的销售规模为 8.9 亿元,我们预计曲妥珠单抗目前在我国 的销售规模在 20 亿元以上。拉帕替尼上市时间仅有 5 年,2017 年在样本亿元 的销售规模仅有 0.2 亿元。 图 72:国内上市 HER2 靶点药物 2017 年样本医院销售情况 资料来源:PDB、药智网、国海证券研究所 注:PDB 中没有吡咯替尼的销售数据。 价格下降、进入医保目录大大促进了曲妥珠单抗和拉帕替尼销量的增长,但销 量的高增长未能弥补价格下降给曲妥珠单抗带来的影响,曲妥珠单抗 2018Q1 销售额增速放缓。上市较早的曲妥珠单抗和拉帕替尼均在 2017 年通过价格谈判 进入国家医保目录。二者价格下降幅度均较大,曲妥珠单抗降价幅度达 65%, 拉帕替尼降价幅度达 44%。可以看到,降价对销量的促进作用十分明显。2018 年 Q1 曲妥珠单抗在样本医院的销量同比增速达到 164%,拉帕替尼的销量同比 增速达到 256%。但对于曲妥珠单抗来说,由于价格下降幅度较大,销量的高增 长未能弥补价格下降带来的影响,曲妥珠单抗 2018Q1 的销售额同比增速下降到 5%以下的水平。 请务必阅读正文后免责条款部分 57
58. 图 73:进入医保目录后曲妥珠单抗和拉帕替尼价格下降情况 证券研究报告 资料来源:药智网、国海证券研究所 图 74:曲妥珠单抗样本医院历史销售额 图 75:拉帕替尼样本医院历史销售额 资料来源:PDB、国海证券研究所 图 76:曲妥珠单抗样本医院历史销量 资料来源:PDB、国海证券研究所 图 77:拉帕替尼样本医院历史销量 资料来源:PDB、国海证券研究所 请务必阅读正文后免责条款部分 资料来源:PDB、国海证券研究所 58
59. 证券研究报告 根据我们的测算,目前曲妥珠单抗注射液在 HER2 阳性的乳腺癌和晚期胃癌患 者中的使用比例为 17.2%。随着 2017 年曲妥珠单抗降价 65%进入国家医保目 录,再加上未来 1-2 年国产曲妥珠单抗类似药的市场,预计未来患者对曲妥珠单 抗的应用比例将会进一步提高。 注:(1)每支注射液的销售价格采用 2017 年 PDB 数据统计出的平均销售价格。(2)曲妥珠 单抗 2017 年销售规模根据 PDB 数据放大 2.5 倍计算。(3)虽然曲妥珠单抗尚未在国内批准 胃癌适应症,但在《HER2 阳性晚期胃癌分子靶向治疗的中国专家共识》中明确推荐了曲妥 珠单抗用于治疗 HER2 阳性晚期胃癌患者,因此此处计算将胃癌患者也纳入其中。 图 78:曲妥珠单抗目前在我国的使用比例计算 我国乳腺癌患者年发病人数(万人) 我国乳腺癌患者HER2阳性率 应当使用曲妥珠单抗的患者数量(万人) 2017年 27.24 20.0% 5.45 我国胃癌患者年发病人数(万人) 我国胃癌患者HER2阳性率 我国晚期胃癌患者数量占比 应当使用曲妥珠单抗的患者数量(万人) 67.91 12.50% 9.69% 0.82 合计-应当使用曲妥珠单抗的患者数量(万人) 6.27 患者使用曲妥珠单抗的比例 实际使用曲妥珠单抗的患者数量(万人) 17.2% 1.08 曲妥珠单抗销售价格(元/440mg) 13384.75 平均每周使用剂量(mg/kg) 2 平均每人的体重(kg) 65 平均每周使用的剂量(mg) 130 平均每个患者的用药周数 52 平均每个患者使用的支数 15.4 平均每个患者的治疗费用(万元) 20.56 曲妥珠单抗的年销售额(亿元) 22.2 资料来源:PDB、《Cancer statistics in China》、《HER2 阳性晚期胃癌分子靶向治疗的中国 专家共识》、《中国胃肠肿瘤外科联盟数据报告(2014-2016)》、《Breast cancer in China》、 国海证券研究所 国内在研 HER2 靶点药物的企业众多,其中研发进展较快的是曲妥珠单抗类似 药,目前国内有 12 家企业已经进入临床申报阶段,且已经有 4 家企业进入 III 期临床(嘉和生物、复宏汉霖、安科生物和海正药业),三生制药的曲妥珠单抗 按创新药进行临床试验,现已重新申报生产。曲妥珠单抗-美登素类似药的在研 企业数量也较多,这其中研发进展较快的是百奥泰,已经进入 III 期临床。帕托 珠单抗类似药在研企业数量仅有 4 家,其中丽珠单抗进展最快,已经进入临床 I 请务必阅读正文后免责条款部分 59
60. 证券研究报告 期。此外,我国还有部分企业在研发曲妥珠-帕托珠双功能创新型单抗。 注:本文中仅统计已经进入临床申报阶段的在研药物。 图 79:国内 HER2 靶点药物研发情况 企业名称 嘉和生物 复星医药(复宏汉霖) 三生制药 安科生物 海正药业 齐鲁制药 华兰生物 中国生物制药 哈药集团 国药一致(万乐药业) 上海医药 上海生物制品研究所 丽珠集团 齐鲁制药 嘉和生物 中国生物制药 百奥泰 烟台荣昌 浙江医药 恒瑞医药 嘉和生物 齐鲁制药 上海医药 康宁杰瑞 科伦药业 武汉友芝友生物 海正药业 三生制药 东曜药业 天广实 通用名 适应症 注射用重组抗HER2人源化单克隆抗体(GB221) HER-2阳性晚期乳腺癌患者 注射用重组抗HER2人源化单克隆抗体(HLX02) HER2阳性的转移性乳腺癌 注射用重组抗HER2人源化单克隆抗体 HER2阳性的转移性乳腺癌 注射用重组人HER2单克隆抗体 HER2阳性的转移性乳腺癌 注射用重组抗HER2人源化单克隆抗体 HER2阳性的转移性乳腺癌 注射用重组抗HER2人源化单克隆抗体 HER2阳性的转移性乳腺癌 注射用重组抗人表皮生长因子受体2(HER2)单抗 转移性乳腺癌、转移性胃癌 注射用曲妥珠单抗 HER2阳性的转移性乳腺癌 注射用重组抗HER2人源化单克隆抗体 注射用重组抗HER2人源化单克隆抗体 注射用重组抗HER2人源化单克隆抗体组合物 注射用重组抗Her2人源化单克隆抗体 重组抗HER2结构域Ⅱ人源化单抗注射液 HER2阳性的转移性乳腺癌 重组抗HER2结构域Ⅱ人源化单克隆抗体注射液 注射用GB235(重组抗HER2全人源单抗) HER2-阳性转移性乳腺癌 帕妥珠单抗 注射用重组人源化抗HER2单克隆抗体-美登素偶 联物(BAT8001) HER2阳性转移性乳腺癌 HER2阳性的转移性乳腺癌 HER2阳性的转移性乳腺癌 RC48-ADC HER2阳性的胃癌 HER2阳性局部晚期或转移性 尿路上皮癌 重组人源化抗HER2单抗-AS269偶联注射液 HER2阳性的转移性乳腺癌 注射用SHR-A1201(曲妥珠单抗和DM1偶联物) 注射用GB251(ADC) 注射用重组抗HER2人源化单克隆抗体-DM1 注射用重组抗HER2人源化单克隆抗体-MCC-DM1 偶联剂 注射用重组人源化抗HER2双特异性抗体(ADC) 注射用A166 注射用重组抗HER2和CD3人源化双特异性抗体 注射用重组抗HER2人源化单克隆抗体偶联美登素 衍生物DM1 注射用重组抗HER2人源化单抗-DM1偶联物 注射用TAA013 注射用重组人源化双功能单克隆抗体MBS301 报 临床 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 临床 批件 1 临床 Ⅰ期 1 进度 临床 Ⅱ期 1 临床 Ⅲ期 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 Ib期 1 1 1 1 1 1 1 1 1 2021年报产 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 报 生产 已撤回 批准 通用名 — 曲妥珠 曲妥珠 曲妥珠 曲妥珠 曲妥珠 曲妥珠 曲妥珠 曲妥珠 曲妥珠 曲妥珠 曲妥珠 帕妥珠 帕妥珠 帕妥珠 帕妥珠 曲妥珠单抗-美登素 RC48-ADC RC48-ADC RC48-ADC — 曲妥珠单抗-美登素 曲妥珠单抗-美登素 曲妥珠单抗-美登素 曲妥珠-帕妥珠 曲妥珠单抗-美登素 曲妥珠单抗-美登素 曲妥珠-帕妥珠 资料来源:药智网、CDE、相关公司官网、国海证券研究所 。 请务必阅读正文后免责条款部分 60
61. 证券研究报告 根据我们的测算,未来我国曲妥珠单抗的市场空间可达到约 40 亿元;我们预计 我国首个上市的国产曲妥珠单抗类似药,若未来在销量的角度占据 50%的市场 份额,预计其峰值销售额有望达到 19 亿元。 关键假设: (1)根据《Cancer statistics in China,2015》中的统计,我国每年乳腺癌的发 病人数为 27.24 万人,我国每年胃癌的发病人数为 67.91 万人。曲妥珠单抗的适 应症为 HER2 过表达的乳腺癌和 HER2 过表达的晚期胃癌。根据 Gary J Doherty 等人的研究,乳腺癌患者 HER2 过表达的比例为 15.1%。根据《HER2 阳性晚 期胃癌分子靶向治疗的中国专家共识》,我国胃癌患者中 HER2 阳性率为 12~13%。根据中国胃肠肿瘤外科联盟的流调数据,我国胃癌患者中晚期胃癌的 占比为 9.69%。因此可以计算出,我国每年应当使用曲妥珠单抗的乳腺癌和晚 期胃癌患者的数量总计为 4.94 万人。 图 80:曲妥珠单抗患者流计算 资料来源:《Cancer statistics in China》、《HER2 阳性晚期胃癌分子靶向治疗的中国专家共 识》、《中国胃肠肿瘤外科联盟数据报告(2014-2016)》、《Breast cancer in China》、国海证 券研究所 (2)根据《HER2 阳性晚期胃癌分子靶向治疗的中国专家共识》和《HER2 阳 性乳腺癌临床诊疗专家共识》,曲妥珠单抗的治疗时间为 1 年,用药方式可以为 每周剂量 2mg/kg(首次剂量为 4mg/kg)或者每 3 周 1 次剂量为 6mg/kg(首次 剂量为 8mg/kg)。在本文中,我们按照每 3 周 1 次剂量为 6mg/kg,治疗时间为 1 年进行计算。 (3)根据我们的测算,目前曲妥珠单抗注射液在 HER2 阳性的乳腺癌和晚期胃 癌患者中的使用比例为 21.9%。考虑到未来伴随国产药品上市后价格下降,而 且该品种已经进入医保目录,我们假设未来患者的使用比例可以达到 65%。 请务必阅读正文后免责条款部分 61
62. 证券研究报告 图 81:我国曲妥珠单抗市场空间计算 我国乳腺癌患者年发病人数(万人) 我国乳腺癌患者HER2阳性率 应当使用曲妥珠单抗的患者数量(万人) 27.24 20.0% 5.45 我国胃癌患者年发病人数(万人) 我国胃癌患者HER2阳性率 我国晚期胃癌患者数量占比 应当使用曲妥珠单抗的患者数量(万人) 67.91 12.50% 9.69% 0.82 合计-应当使用曲妥珠单抗的患者数量(万人) 6.27 患者使用曲妥珠单抗的比例(A) 实际使用曲妥珠单抗的患者数量(万人) 65.0% 4.08 患者治疗费用价格下降比例%(B) 15% 平均每个患者的治疗费用(万元) 9.92 曲妥珠单抗的年销售额(亿元) 40.45 资料来源:《Cancer statistics in China》、《HER2 阳性晚期胃癌分子靶向治疗的中国专家共 识》、《中国胃肠肿瘤外科联盟数据报告(2014-2016)》、《Breast cancer in China》、国海证 券研究所 注:此处价格下降比例是相对于降价进医保的价格 7600 元/支的降价情况。 图 82:我国曲妥珠抗市场空间的敏感性分析 敏感性分析 25% 可以使用 35% 曲妥珠单 45% 抗患者使 55% 用曲妥珠 65% 单抗的比 75% 例(A) 85% 95% 平均每支注射液价格下降比例(B) 0% 5% 10% 15% 20% 25% 30% 35% 40% 18.3 17.4 16.5 15.6 14.6 13.7 12.8 11.9 11.0 25.6 24.3 23.1 21.8 20.5 19.2 17.9 16.7 15.4 32.9 31.3 29.7 28.0 26.4 24.7 23.1 21.4 19.8 40.3 38.3 36.2 34.2 32.2 30.2 28.2 26.2 24.2 47.6 45.2 42.8 40.5 38.1 35.7 33.3 30.9 28.6 54.9 52.2 49.4 46.7 43.9 41.2 38.4 35.7 32.9 62.2 59.1 56.0 52.9 49.8 46.7 43.6 40.5 37.3 69.6 66.1 62.6 59.1 55.6 52.2 48.7 45.2 41.7 资料来源:国海证券研究所 请务必阅读正文后免责条款部分 62
63. 证券研究报告 图 83:我国首个国产曲妥珠单抗类似药上市后销售峰值的测算 我国乳腺癌患者年发病人数(万人) 我国乳腺癌患者HER2阳性率 应当使用曲妥珠单抗的患者数量(万人) 27.24 20.0% 5.45 我国胃癌患者年发病人数(万人) 我国胃癌患者HER2阳性率 我国晚期胃癌患者数量占比 应当使用曲妥珠单抗的患者数量(万人) 67.91 12.50% 9.69% 0.82 合计-应当使用曲妥珠单抗的患者数量(万人) 6.27 患者使用曲妥珠单抗的比例(A) 实际使用曲妥珠单抗的患者数量(万人) 65.0% 4.08 首个国产曲妥珠单抗类似药的市场份额(按销量)(C) 50% 首个国产曲妥珠单抗类似药治疗费用下降比例%(B) 20% 首个国产曲妥珠单抗类似药平均每个患者的治疗费用(万元) 9.34 首个国产曲妥珠单抗类似药的年销售额(亿元) 19.04 资料来源:《Cancer statistics in China》、《HER2 阳性晚期胃癌分子靶向治疗的中国专家共 识》、《中国胃肠肿瘤外科联盟数据报告(2014-2016)》、《Breast cancer in China》、国海证 券研究所 图 84:我国首个国产曲妥珠单抗类似药单抗上市后销售峰值的敏感性分析 敏感性分析 首个国产 曲妥珠单 抗类似药 的市场份 额(按销 量) (C) 10% 20% 30% 40% 50% 60% 70% 80% 90% 100% 25% 1.5 2.9 4.4 5.9 7.3 8.8 10.3 11.7 13.2 14.6 35% 2.1 4.1 6.2 8.2 10.3 12.3 14.4 16.4 18.5 20.5 患者使用曲妥珠单抗的比例(A) 45% 55% 65% 75% 85% 95% 100% 2.6 3.2 3.8 4.4 5.0 5.6 5.9 5.3 6.4 7.6 8.8 10.0 11.1 11.7 7.9 9.7 11.4 13.2 14.9 16.7 17.6 10.5 12.9 15.2 17.6 19.9 22.3 23.4 13.2 16.1 19.0 22.0 24.9 27.8 29.3 15.8 19.3 22.8 26.4 29.9 33.4 35.1 18.5 22.6 26.7 30.8 34.9 39.0 41.0 21.1 25.8 30.5 35.1 39.8 44.5 46.9 23.7 29.0 34.3 39.5 44.8 50.1 52.7 26.4 32.2 38.1 43.9 49.8 55.6 58.6 资料来源:国海证券研究所 请务必阅读正文后免责条款部分 63
64. 证券研究报告 5.5、 TNF 抑制剂:中国与美国落差最大的单抗药物市 场,主要受制于国内患者的支付能力 TNF-α抑制剂主要用于治疗自身免疫性疾病,包括类风湿性关节炎、强制性脊 柱炎、银屑病、克罗恩病等。在全球市场,TNF 抑制剂是销售规模最大的大分 子药物种类,2017 年仅英夫利西单抗、依那西普和阿达木单抗的全球销售额就 已经达到 359 亿美元,约 2442 亿元人民币。 美国 FDA 批准的 TNF-α抑制剂有 5 种;(1)英夫利西单抗,商品名为类克, 是人鼠嵌合型单抗;(2)依那西普,商品名为益赛普,是一种融合蛋白,通过 DNA 重组技术,将 TNF 受体和人抗体的恒定区相结合;(3)阿达木单抗,商品 名为修美乐,是一种全人源单抗;(4)赛妥珠单抗,是聚乙二醇化的人源化抗原 结合片段;(5)戈利木单抗,与阿达木单抗相同,均为全人源化单抗。 从获批适应症的情况来看,阿达木单抗获批适应症数量最多,其次是英夫利西单 抗,依那西普再次之,而且我们可以看到,获批适应症的数量越多,相应药物的 能达到的峰值销售额也越高。从生物类似药的上市情况来看,到目前为止,美国 FDA 已经批准上市了 3 种英夫利西单抗类似药、2 种阿达木单抗类似药、1 种依 那西普类似药。 图 85:针对 TNF 靶点的美国已上市药物情况梳理 类型 大分子 药品名称 英夫利西单抗 (Infliximab) 依那西普 (Etanercept) 阿达木单抗 (Adalimumab) 塞妥珠单抗 (Certolizumab Pegol) 戈利木单抗 (Golimumab/Golimumab aria) 英夫利西单抗类似药 (Infliximab-Dyyb) 依那西普类似药 (Etanercept-Szzs) 阿达木单抗类似药 (Adalimumab-Atto) 英夫利西单抗类似药 (Infliximab-Abda) 阿达木单抗类似药 (Adalimumab-Adbm) 英夫利西单抗类似药 (Infliximab-Qbtx) 原研公司 强生 安进 艾伯维 UCB 美国上市时 原研药全球销 中国上市时 间 售额 间 类风湿性 关节炎 1998年 1998年 2002年 峰值2014年 98.79亿美元 峰值2016年 92.40亿美元 2017年189.25 亿美元 2006年 2010年 2010年 2008年 2017年16.29 亿美元 幼年特发性 银屑病 关节炎 关节炎 强直性 脊柱炎 FDA获批适应症 小儿克 成人克罗恩 成人溃疡 小儿溃疡性 斑块状 罗恩病 病 性结肠炎 结肠炎 银屑病 化脓性 汗腺炎 葡萄膜 炎 强生 2009年 2017年29.43 亿美元 2017年 Celltrion 2016年 山德士 2016年 安进 三星生物 勃林格殷格翰 2016年 2017年 2017年 2017年0.09亿 美元 辉瑞 2017年 资料来源:药智网、FDA、医药魔方、国海证券研究所 请务必阅读正文后免责条款部分 64
65. 证券研究报告 我国市场 TNF 抑制剂的销售额与全球市场 TNF 抑制剂的销售额有着巨大的落差。 在我国 TNF 抑制剂市场,英夫利西单抗、依那西普和阿达木单抗 2017 年 PDB 总销售额为 2.01 亿元,即使将 PDB 数据放大 5 倍,这三个药物的销售规模也仅 有 10 亿元。这与英夫利西单抗、依那西普和阿达木单抗 2017 年全球共计 359 亿美元的销售额相差甚远。 根据我们的分析,我们认为我国 TNF 抑制剂市场规模及患者使用比例较小的原 因可以从以下 2 个角度进行剖析: (1)从适应症的角度看,我国 TNF 抑制剂应用的疾病种类数量少于美国。我 国 TNF 抑制剂获批的适应症主要有类风湿性关节炎、强直性脊柱炎和银屑病这 三种,只有英夫利西单抗还获批了克罗恩病。而美国 FDA 批准的 TNF 抑制剂的 适应症有 10 种,远比 CFDA 批准的适应症种类数量多。 图 86:针对 TNF 靶点的中国已上市药物情况梳理 药品名称 原研公司 中国上市时 间 医保进入情况 PDB 2017年销 售额 类风湿性 关节炎 英夫利西单抗 (Infliximab) 依那西普 (Etanercept) 强生 安进 2006年 进入10个省份的09版 医保目录,谈判失败 未进入国家医保 2010年 进入2个省份医保 1.67亿元 0.16亿元 阿达木单抗 (Adalimumab) 艾伯维 2010年 无 0.18亿元 戈利木单抗 (Golimumab/Golimumab aria) 强生 注射用重组人Ⅱ型肿瘤坏死因子 受体-抗体融合蛋白 三生制药 注射用重组人Ⅱ型肿瘤坏死因子 受体-抗体融合蛋白 上海医药(赛金生物) 注射用重组人Ⅱ型肿瘤坏死因子 受体-抗体融合蛋白 海正药业 2017年 2005年 2011年 2015年 无 2017版国家医保 2017版国家医保 2017版国家医保 - 1.64亿元 0.28亿元 0.02亿元 CFDA获批适应症 强直性 脊柱炎 克罗恩病 斑块状 银屑病 资料来源:药智网、FDA、医药魔方、国海证券研究所 (2)从患者使用的角度,我国患者使用 TNF 抑制剂的比例远低于欧美。调查 显示,在北美,生物制剂 DMARDs 的使用率为 50.7%;而我国一项风湿免疫注 册登记研究显示,我国生物制剂 DMARDs 的使用率仅为 8.3%。我们认为我国 患者 TNF 使用比例较低的原因有以下 3 个方面:  患者的支付能力低于美国,而且医保覆盖程度较低。在国内获批上市的 TNF 抑制剂中,在 2009 年之后 2017 年之前,英夫利西单抗进入 10 个省份的医 保目录,依那西普进入 2 个省份的医保目录,注射用重组人 II 型肿瘤坏死 因子受体-抗体融合蛋白进入 6 个省份的医保目录,阿达木单抗和戈利木单 抗均未进入任何省份医保目录。在 2017 年之后,仅有国产的注射用重组人 II 型肿瘤坏死因子受体-抗体融合蛋白进入国家医保目录。 请务必阅读正文后免责条款部分 65
66. 证券研究报告  TNF 抑制剂针对的免疫系统疾病均为慢性疾病,患者治疗需求不如肿瘤患 者那么强烈,患者的价格敏感性高,而 TNF 抑制剂治疗费用较高。在我国 TNF 抑制剂最主要用于治疗类风湿性关节炎和强直性脊柱炎,这两种疾病 的治疗目标均为疾病缓解、控制症状、提高生活质量,均无法达到治愈的目 的。根据《2018 年中国类风湿关节炎诊疗指南》、《依那西普治疗类风湿关 节炎和强直性脊柱炎的专家建议》等指南文件,TNF 抑制剂的使用时间至 少为 1 年,对于经济条件较好的患者,指南建议长年用药。如果常年用药, 对于患者来说将是较大的经济负担。 图 87:我国已上市的 TNF 抑制剂年治疗费用(万元) 资料来源:药智网、相关药品说明书、国海证券研究所 注:所用中标价为 2018 年中标 价中最低价格。  我国医院的风湿科人才培养、专科设置和患者就医情况均落后于国外。调 查显示,我国仍有 60%的医院未设置独立的风湿病专科,现有的 7200 余名 风湿科医师中超过 80%在三级医院工作,基层患者在就医时无法获得风湿 科医师的专业诊治。调查显示,RA(类风湿性关节炎)患者中首次就诊选 择风湿科的仅为 23%。 请务必阅读正文后免责条款部分 66
67. 证券研究报告 我们认为国产 TNF 抑制剂未来将是提高我国类风湿性关节炎、强直性脊柱炎、 银屑病等免疫疾病患者生物制剂使用比例的核心力量。原因有以下 2 点: (1) 有研究显示依那西普、阿达木单抗和英夫利息单抗的疗效没有显著差异, 而国产重组人 II 型肿瘤坏死因子受体-抗体融合蛋白本质为依那西普类似 药,因此价格和患者的支付能力成为抢占市场份额的关键。 (2) 我国进口 TNF 抑制剂价格昂贵且未进入 2017 版国家医保目录,而国产 重组人 II 型肿瘤坏死因子受体-抗体融合蛋白进入国家医保目录。 (3) 国产重组人 II 型肿瘤坏死因子受体-抗体融合蛋白价格呈现下降趋势,患 者的可及性增强。目前国产重组人 II 型肿瘤坏死因子受体-抗体融合蛋白 已经有 3 个厂家上市,之间形成竞争关系,价格呈现明显下降趋势。对 于患者来说,药品经济负担进一步下降,患者的使用意愿增强。 图 88:国产重组人 II 型肿瘤坏死因子受体-抗体融合蛋白价格下降趋势(元/支) 资料来源:药智网、国海证券研究所 注:图中所示价格为所有国产重组人 II 型肿瘤坏死 因子受体-抗体融合蛋白(25mg 的规格)每年的平均中标价;2018 年数据为截止至 2018 年 8 月 29 日的数据。 国内在研 TNF 抑制剂的企业众多,根据药物类型的不同,可以分成 3 类:  融合蛋白(依那西普类似药):除已上市的三家药企外,齐鲁制药研发进展 最快,已经进入临床 III 期。  英夫利西单抗类似药:张江生物、嘉和生物、海正药业均在进行临床 III 期。  阿达木单抗类似药:研发企业众多,至少有 27 家企业在研。其中研发进展 最快的是百奥泰,已经于 2018 年 8 月份申报生产。另有复宏汉霖、海正药 业、众和医药和信达生物正在进行 III 期临床。 注:本文中仅统计已经进入临床申报阶段的在研药物。 请务必阅读正文后免责条款部分 67
68. 证券研究报告 图 89:国内 TNF 靶点药物研发情况 企业名称 通用名 适应症 三生制药 注射用重组人Ⅱ型肿瘤坏死因子受体-抗体融合蛋白 类风湿关节炎、银屑病、强制性脊 柱炎 注射用重组人Ⅱ型肿瘤坏死因子受体-抗体融合蛋白 强直性脊柱炎 上海医药(赛金生物) 注射用重组人II型肿瘤坏死因子受体-抗体融合蛋白 类风湿性关节炎 注射用重组人II型肿瘤坏死因子受体-抗体融合蛋白 中、重度斑块状银屑病 海正药业 齐鲁制药 注射用重组人Ⅱ型肿瘤坏死因子受体-抗体融合蛋白 注射用重组人Ⅱ型肿瘤坏死因子受体-抗体融合蛋白 (QL0902) 注射用重组人Ⅱ型肿瘤坏死因子受体-抗体融合蛋白 类风湿性关节炎、强直性脊柱炎、 银屑病 强直性脊柱炎 中、重度活动性类风湿关节炎 信立泰(金盟生物) 注射用重组人Ⅱ型肿瘤坏死因子受体-抗体融合蛋白 强直性脊柱炎 沙东生物 注射用重组变构人肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体 多发性骨髓瘤 复旦张江 重组人肿瘤坏死因子受体突变体-Fc融合蛋白注射液 双鹭药业 注射用重组人Ⅱ型肿瘤坏死因子受体-抗体融合蛋白 张江生物/百迈博/迈博太科 注射用重组抗肿瘤坏死因子α人鼠嵌合单克隆抗体 中重度活动性类风湿关节炎 嘉和生物 注射用重组抗TNF-alpha人鼠嵌合单克隆抗体(GB242) 类风湿关节炎 海正药业 重组人鼠嵌合抗肿瘤坏死因子-α单克隆抗体(HS626) 慢性中重度斑块型银屑病 先声药业 注射用人鼠嵌合抗TNFα单克隆抗体 复星医药(复宏汉霖) 重组抗TNFα全人单克隆抗体注射液 重组抗TNFα全人单克隆抗体注射液 类风湿性关节炎 中重度斑块状银屑病 海正药业 重组抗肿瘤坏死因子-a全人源单克隆抗体注射液 强直性脊柱炎 百奥泰 重组人抗TNF-α单克隆抗体注射液(BAT1406) 强直性脊柱炎 类风湿性关节炎 众合医药 重组人源抗TNF-α 单克隆抗体注射液 重组人源抗TNF-α 单克隆抗体注射液 中重度活动性类风湿关节炎 类风湿性关节炎 信达生物 重组人抗肿瘤坏死因子-α单克隆抗体注射液(IBI303) 强直性脊柱炎 丽珠单抗 注射用重组人源化抗肿瘤坏死因子α单抗 类风湿性关节炎 通化东宝 阿达木单抗注射液(DB101) 类风湿性关节炎 华兰生物(华兰基因) 重组抗人肿瘤坏死因子(TNFα)单抗注射液(HL01) 强直性脊柱炎、类风湿性关节炎、 银屑病 三生制药 人源化抗人TNFα单克隆抗体注射液 类风湿性关节炎 齐鲁制药 重组抗TNFα全人单克隆抗体注射液 迈博太科 重组抗TNFα全人源单克隆抗体注射液 嘉和生物 重组抗肿瘤坏死因子-α全人源单克隆抗体注射液 华海药业(华奥泰) 重组全人源抗肿瘤坏死因子-α单克隆抗体注射液 华北制药 重组人源抗人肿瘤坏死因子(TNF-α)单克隆抗体注射液 百泰生物 重组抗肿瘤坏死因子-α全人源单克隆抗体注射液 中国生物制药(正大天 晴) 阿达木单抗注射液 神州细胞工程 重组全人源抗肿瘤坏死因子α单克隆抗体注射液 海南海药(赛乐敏/龙瑞药 业) 重组人TNFα单克隆抗体注射液 智飞生物(绿竹) 抗人肿瘤坏死因子-α单克隆抗体注射液 国药一致(万乐药业) 重组人源化抗肿瘤坏死因子α单克隆抗体注射液 上海迈泰亚博 重组抗TNFα全人源单克隆抗体注射液 大庆东竺明生物 抗TNFα全人源单克隆抗体注射液 安徽未名达木 重组抗TNFα全人源单克隆抗体注射液 双鹭药业 重组全人源抗TNF-α单抗注射液 康宁杰瑞 重组人抗TNF-α单克隆抗体注射液 武汉生物制品研究所 重组全人源抗人TNF-α单克隆抗体注射液 山东步长(山东丹红) 重组抗肿瘤坏死因子-α(TNF-α)全人源单克隆抗体注射液 报 临床 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 进度 临床 临床 临床 临床 批件 Ⅰ期 Ⅱ期 Ⅲ期 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 不批准 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 不批准 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 报 生产 1 1 1 1 1 1 批准 1 1 1 1 1 通用名 — — — — 依那西普 英夫利昔 英夫利昔 英夫利昔 英夫利昔 阿达木 阿达木 阿达木 阿达木 阿达木 阿达木 阿达木 阿达木 阿达木 阿达木 阿达木 阿达木 阿达木 阿达木 阿达木 阿达木 阿达木 阿达木 阿达木 阿达木 阿达木 阿达木 阿达木 阿达木 阿达木 阿达木 阿达木 阿达木 阿达木 阿达木 资料来源:药智网、CDE、相关公司官网、国海证券研究所 请务必阅读正文后免责条款部分 68
69. 证券研究报告 根据我们的测算,针对类风湿性关节炎、强制性脊柱炎、斑块状银屑病这三个 适应症,我国 TNF 抑制剂未来的市场空间可达到约 154 亿元。由于患者基数较 大,该市场空间测算结果对假设变量——年治疗费用下降幅度和患者使用比例的 变化较为敏感。 关键假设: (1)根据我国学者的流行病学调查,我国类风湿性关节炎的患病率为 0.42%, 强直性脊柱炎的患病率为 0.25%,银屑病的患病率为 0.47%。这些适应症均为 慢性疾病,我们认为这些患者中最终选择去就医的患者为感受到疾病对生活质量 带来了负面影响的患者。根据丁晓岚等学者的调查,我国银屑病患者中有 60% 的患者认为银屑病影响了生活质量。在接受治疗的过程中,患者一开始会选择价 格较低的传统治疗药物(比如甲氨喋呤),在传统治疗药物无法有效缓解症状时 才会选择使用价格更高的 TNF 抑制剂。因此,在这里我们假设在接受治疗的患 者中最终有 50%的患者会选择使用 TNF 抑制剂。综上所述,可以计算出,我国 TNF 抑制剂适应症的患者人数为 474 万人。 图 90:我国 TNF 抑制剂适应症患者流计算 资料来源:国家统计局、《我国类风湿关节炎疾病负担和生存质量研究的系统评价》、《风湿免疫疾病超药品说明书用药专家共识 ( 之三)——强直性脊柱炎》、《中国六省市银屑病流行病学调查》、国海证券研究所 (2)目前平均每个患者使用国产人 II 型 TNF 受体-抗体融合蛋白的最低年平均 治疗费用约为 5.4 万元。我们假设未来每个患者的年平均治疗费用在这个基础上 再下降 50%。 (3)假设未来患者的使用比例达到 12%。 请务必阅读正文后免责条款部分 69
70. 证券研究报告 图 91:我国 TNF 抑制剂市场空间计算 我国类风湿性关节炎患病率 我国强制性脊柱炎患病率 我国银屑病患病率 我国人口数量(万人) 对生活质量造成负面影响的比例 甲氨喋呤等药物无法有效缓解症状的比例 合计-三大适应症患者人数(万人) 0.42% 0.25% 0.47% 139008 60% 50% 474 患者使用TNF抑制剂的比例(A) 12% 实际使用TNF抑制剂的患者数量(万人) 57 目前平均每个患者使用国产重组蛋白的最低年平均治疗费用(万元) 5.4 治疗费用进一步下降的比例(B) 50% 平均每个患者每年的治疗费用(万元) 2.70 TNF抑制剂的年销售额(亿元) 154 资料来源:国家统计局、《我国类风湿关节炎疾病负担和生存质量研究的系统评价》、《风湿 免疫疾病超药品说明书用药专家共识( 之三)——强直性脊柱炎》、《中国六省市银屑病流行 病学调查》、相关药品说明书、国海证券研究所 图 92:我国 TNF 抑制剂市场空间的敏感性分析 敏感性分析 153.52 3% 6% 患者使用 9% TNF抑制 12% 剂的比例 15% (A) 18% 21% 24% 10% 69 138 207 276 345 415 484 553 20% 61 123 184 246 307 368 430 491 治疗费用进一步下降的比例(B) 30% 40% 50% 60% 70% 54 46 38 31 23 107 92 77 61 46 161 138 115 92 69 215 184 154 123 92 269 230 192 154 115 322 276 230 184 138 376 322 269 215 161 430 368 307 246 184 80% 15 31 46 61 77 92 107 123 90% 8 15 23 31 38 46 54 61 资料来源:国海证券研究所 请务必阅读正文后免责条款部分 70
71. 证券研究报告 与其它 TNF 抑制剂相比,重组人 II 型 TNF 受体-抗体融合蛋白与之疗效类似, 但价格较低且持续呈现下降趋势,2017 年进入国家医保目录大大提高患者支付 能力。因此,我们认为未来国产注射用重组人 II 型 TNF 受体-抗体融合蛋白将制 胜我国 TNF 抑制剂市场,其中先声药业、上海赛金和海正药业均具备先发优势, 在研企业中齐鲁制药也已经进入临床 III 期。我们预计我国注射用重组人 II 型肿 瘤坏死因子受体-抗体融合蛋白市场竞争会愈加激烈,价格会继续呈现下行趋势, 但同时患者可及性增强,患者使用比例不断上升。 表 9:重组人 II 型 TNF 受体-抗体融合蛋白与其它 TNF 抑制剂比较 比较项目 重组人 II 型 TNF 受体-抗体融合蛋白 英夫利息单抗、阿达木单抗、依那西普 临床疗效 未发现显著差异 年治疗费用 5.4~6.7 万元 10.9~21.1 万元 患者可及性 进入 2017 版国家医保目录 尚未进入国家医保目录 资料来源:药智网、相关药品说明书、国海证券研究所 请务必阅读正文后免责条款部分 71
72. 证券研究报告 6、 行业评级及投资策略 生物类似药是全球生物药市场增长的新引擎,全球生物类似药市场正处于高速增 长期,2012-2016 年 CAGR 为 28.7%。原研药专利过期、生物药需求增加、政 策和支付制度的支持、以及类似药本身的价格优势共同推动了生物类似药的高速 增长。 我国生物类似药行业亦处于高速增长阶段。我国生物类似药审批政策逐渐与国 际接轨,有望降低企业的研发成本,增加医保覆盖和医保降价谈判提高了患者对 药物的可及性。目前我国生物类似药领域,在研企业丰富,未来 1-2 年内有望看 到超过 5 个生物类似药获批上市。从成熟市场的经验来看,生物类似药能够凭借 价格优势快速抢占市场份额,而且具有先发优势的生物类似药企业往往能够独占 鳌头。因此,我们给予我国生物类似药行业推荐评级,并建议关注研发进度靠 前且具备较强销售能力的药企。 请务必阅读正文后免责条款部分 72
73. 证券研究报告 7、 重点推荐个股 本文对 CD20、EGFR、VEGF、HER2、TNF 这五个热门靶点的国内市场情况 进行了分析和梳理,建议关注已经占据先发优势或最有希望占据先发优势的企业。 分靶点来看,(1)CD20 靶点生物类似药在研企业中进展最快的是复宏汉霖,其 利妥昔单抗类似药已经报产且已经进入现场核查阶段,因此建议重点关注复星医 药;(2)EGFR 靶点,西妥昔单抗类似药在研企业中科伦药业和迈博太科进展 最快,均已经进入 III 期临床,其中科伦药业销售能力明显更强,因此建议重点 关注科伦药业;(3)VEGF 靶点,眼科适应症已有康弘药业的康柏西普于 2013 年上市,先发优势明显,实体瘤适应症的在研企业中,齐鲁制药进展最快,其贝 伐珠单抗类似药已经报产且 CDE 已经受理,因此建议重点关注康弘药业;(4) HER2 靶点,曲妥珠单抗类似药在研企业中复宏汉霖、安科生物、海正药业和嘉 和生物均已经进入临床 III 期,因此建议重点关注复星医药、安科生物、海正药 业;(5)TNF 靶点,已有三生制药、海正药业和上海赛金的重组人 II 型 TNF 受 体-抗体融合蛋白上市,因此建议重点关注海正药业。 表 10:各个靶点生物药销售预测总结 靶点 适应症 目前国内商业化 最成功的药物 国内研发进 展第一梯队 国内研发进展第 二梯队 国内首仿企 业的峰值销 售额预测 弥漫大 B 细胞淋巴 CD20 瘤、滤泡型 B 细胞淋 巴瘤、类风湿性关节 利妥昔单抗 复宏汉霖 信达生物、海正药 业、神州细胞工程 20 亿元 炎 EGFR 晚期结直肠癌 西妥昔单抗 科伦药业或 迈博太科 齐鲁制药、桂林三 金、景峰制药等 12 亿元 眼科适应症 雷珠单抗和康柏 西普 康弘药业 华博生物、齐鲁制 药和东曜药业 138 亿元 复星医药、绿叶制 VEGF 晚期结直肠癌、晚期 非鳞状非小细胞肺癌 贝伐珠单抗 齐鲁制药 药、贝达药业、恒 瑞医药、中国生物 制药、信达生物、 14 亿元 百奥泰、嘉和生 物、东曜药业 复宏汉霖、安 HER2 HER2 阳性的乳腺癌 曲妥珠单抗 科生物、海正 齐鲁制药、华兰生 药业、嘉和生 物、中国生物制药 19 亿元 物 重组人 II 型 TNF 三生制药、上 类风湿性关节炎、强 TNF 受体-抗体融合蛋 海赛金、海正 直性脊柱炎、银屑病 白 药业 齐鲁制药 154 亿元(市 场整体) 资料来源:国海证券研究所 请务必阅读正文后免责条款部分 73
74. 证券研究报告 重点关注公司及盈利预测 重点公司 股票 2018-09-20 EPS 代码 名称 股价 2017 2018E 2019E 2017 002422.SZ 科伦药业 25.55 0.53 0.69 0.91 48.21 002773.SZ 康弘药业 39.48 0.96 1.20 1.52 41.32 300009.SZ 安科生物 13.62 0.39 0.57 0.81 34.92 600196.SH 复星医药 28.24 1.28 1.52 1.8 22.06 600267.SH 海正药业 11.85 0.01 - - 840.43 资料来源:Wind 资讯据,国海证券研究所(注:康弘药业盈利预测取自万得一致预期) PE 2018E 37.03 32.92 23.89 18.58 - 2019E 28.08 25.94 16.81 15.69 - 投资 评级 买入 暂未评级 买入 买入 暂未评级 请务必阅读正文后免责条款部分 74
75. 8、 风险提示 1)研发进展不达预期; 2)上市后销售不达预期; 3)批准上市速度不达预期; 4)药品安全性风险; 5)相关推荐公司业绩不达预期。 证券研究报告 请务必阅读正文后免责条款部分 75
76. 国海证券股份有限公司 【医药组介绍】 胡博新,药学专业,7 年证券行业医药研究经验,曾在医药新财富团队担任核心成员。对 OTC 和原料药行业有长期跟 踪经验。 冯雪云,北京大学金融学硕士、北京大学医学经济学双学士,医学和金融复合背景,2018 年加入国海证券医药组,主 要覆盖化药、生物药、OTC、医疗服务等板块。 周超泽,哥伦比亚大学化学工程/罗格斯大学金融工程双硕士,浙江大学工学学士,生物工程和金融复合背景,2017 年加入国海证券医药组,主要覆盖创新药、生物制药、原料药、制剂出口板块。 【分析师承诺】 胡博新,本人具有中国证券业协会授予的证券投资咨询执业资格并注册为证券分析师,以勤勉的职业态度,独立、客 观地出具本报告。本报告清晰准确地反映了本人的研究观点。本人不曾因,不因,也将不会因本报告中的具体推荐意 见或观点而直接或间接收到任何形式的补偿。 【国海证券投资评级标准】 行业投资评级 推荐:行业基本面向好,行业指数领先沪深 300 指数; 中性:行业基本面稳定,行业指数跟随沪深 300 指数; 回避:行业基本面向淡,行业指数落后沪深 300 指数。 股票投资评级 买入:相对沪深 300 指数涨幅 20%以上; 增持:相对沪深 300 指数涨幅介于 10%~20%之间; 中性:相对沪深 300 指数涨幅介于-10%~10%之间; 卖出:相对沪深 300 指数跌幅 10%以上。 【免责声明】 本报告仅供国海证券股份有限公司(简称“本公司”)的客户使用。本公司不会因接收人收到本报告而视其为客户。客 户应当认识到有关本报告的短信提示、电话推荐等只是研究观点的简要沟通,需以本公司的完整报告为准,本公司接 受客户的后续问询。 本公司具有中国证监会许可的证券投资咨询业务资格。本报告中的信息均来源于公开资料及合法获得的相关内部外部 报告资料,本公司对这些信息的准确性及完整性不作任何保证,不保证其中的信息已做最新变更,也不保证相关的建 议不会发生任何变更。本报告所载的资料、意见及推测仅反映本公司于发布本报告当日的判断,本报告所指的证券或 投资标的的价格、价值及投资收入可能会波动。在不同时期,本公司可发出与本报告所载资料、意见及推测不一致的 报告。报告中的内容和意见仅供参考,在任何情况下,本报告中所表达的意见并不构成对所述证券买卖的出价和征价。 本公司及其本公司员工对使用本报告及其内容所引发的任何直接或间接损失概不负责。本公司或关联机构可能会持有 报告中所提到的公司所发行的证券头寸并进行交易,还可能为这些公司提供或争取提供投资银行、财务顾问或者金融 产品等服务。本公司在知晓范围内依法合规地履行披露义务。 【风险提示】 国海证券研究所 请务必阅读本页免责条款部分
77. 证券研究报告 市场有风险,投资需谨慎。投资者不应将本报告为作出投资决策的唯一参考因素,亦不应认为本报告可以取代自己的 判断。在决定投资前,如有需要,投资者务必向本公司或其他专业人士咨询并谨慎决策。在任何情况下,本报告中的 信息或所表述的意见均不构成对任何人的投资建议。投资者务必注意,其据此做出的任何投资决策与本公司、本公司 员工或者关联机构无关。 若本公司以外的其他机构(以下简称“该机构”)发送本报告,则由该机构独自为此发送行为负责。通过此途径获得本 报告的投资者应自行联系该机构以要求获悉更详细信息。本报告不构成本公司向该机构之客户提供的投资建议。 任何形式的分享证券投资收益或者分担证券投资损失的书面或口头承诺均为无效。本公司、本公司员工或者关联机构 亦不为该机构之客户因使用本报告或报告所载内容引起的任何损失承担任何责任。 【郑重声明】 本报告版权归国海证券所有。未经本公司的明确书面特别授权或协议约定,除法律规定的情况外,任何人不得对本报 告的任何内容进行发布、复制、编辑、改编、转载、播放、展示或以其他任何方式非法使用本报告的部分或者全部内 容,否则均构成对本公司版权的侵害,本公司有权依法追究其法律责任。 请务必阅读正文后免责条款部分 77